Perspectives thérapeutiques pour les maladies lysosomales dues au déficit en céramidase acide

Therapeutic perspectives for lysosomal storage disorders caused by acid ceramidase deficiency

¹ Généthon, Évry, France
² Université Paris-Saclay, Univ Évry, Inserm, Généthon, Integrare research unit UMR_S951, Évry, France
³ Unité mixte de recherche Inserm 1037, CNRS 5071, Université Toulouse III-Paul Sabatier, Centre de recherches en cancérologie de Toulouse (CRCT), Toulouse, France
⁴ Laboratoire de biochimie, Institut fédératif de biologie, CHU Purpan, Toulouse, France
⁵ Université Paris Cité, Inserm, UMR 1141 NeuroDiderot, Paris, France ; AP-HP, Service de neurologie pédiatrique, Hôpital Robert Debré et Hôpital Trousseau, Paris, France

^* mderome@genethon.fr

Résumé

La maladie de Farber et l’amyotrophie spinale avec épilepsie myoclonique progressive sont deux maladies de surcharge lysosomale ultra-rares, liées à des mutations du gène ASAH1 codant la céramidase acide (ACDase). Le déficit en ACDase conduit à une accumulation intracellulaire de céramides associée à une réponse inflammatoire tissulaire. Ces deux maladies se manifestent de manière différente, mais font partie d’un continuum clinique de sévérité variable touchant le système nerveux et/ou les tissus périphériques, y compris le système neuromusculaire. À ce jour, il n’y a pas de traitement spécifique ou curatif disponible pour les patients atteints du déficit en ACDase. Ici, nous résumons les caractéristiques cliniques, la fonction de l’enzyme, les modèles murins et les perspectives thérapeutiques pour ces maladies.

Abstract

Farber disease and spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy are two ultra-rare lysosomal storage disorders resulting from loss-of-function mutations in the ASAH1 gene encoding for acid ceramidase (ACDase). ACDase deficiency leads to the intracellular accumulation of ceramides with an inflammatory response in tissues. These two diseases manifest differently but are part of a clinical continuum with variable severity affecting the nervous system and/or peripheral tissues, including the neuromuscular system. To date, no specific or curative treatments are available for patients affected by acid ceramidase deficiency. Here, we summarize the clinical features, enzyme function, mouse models and therapeutic perspectives for these allelic diseases.