La microdystrophine pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne

Avancées, défis et voies d’amélioration

Advances and Challenges in Microdystrophin gene therapy for Duchenne Muscular Dystrophy: progress and future directions

¹ Genethon, 91000 Evry, France
² Université Paris-Saclay, Université Évry, Inserm, Généthon, Integrare research unit UMR_S951, 91000 Évry-Courcouronnes, France

^* ajaber@genethon.fr

Résumé

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie musculaire génétique dégénérative sévère affectant principalement les jeunes garçons, caractérisée par une altération significative ou une absence d’expression de la dystrophine. Des avancées significatives ont été réalisées dans la compréhension et le traitement de la DMD, notamment avec l’autorisation récente de la première thérapie génique utilisant un vecteur adéno-associé recombinant (AAVr) pour délivrer une forme raccourcie de la dystrophine (microdystrophine). Malgré ces progrès, des défis majeurs persistent pour améliorer les résultats thérapeutiques. L’utilisation des vecteurs AAVr est entravée par des limitations majeures, notamment les risques d’immunotoxicité et d’hépatotoxicité associés aux hautes doses injectées. De plus, la microdystrophine présente des limites fonctionnelles intrinsèques ainsi que des risques immunologiques. Cet article examine ces défis et explore les perspectives d’amélioration de la thérapie génique pour la DMD.

Abstract

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe degenerative genetic muscle disease affecting mainly young boys, characterized by a significant alteration or absence of dystrophin expression. Significant strides have been made in comprehending and treating DMD, particularly with the recent approval of the first gene therapy using a recombinant adeno-associated vector (rAAV) to deliver a shortened form of dystrophin (microdystrophin). Nevertheless, major challenges remain in improving therapeutic outcomes. The use of rAAV vectors is hindered by major limitations, notably the risks of immunotoxicity and hepatotoxicity, linked to high-dose administration. Additionally, microdystrophin exhibits inherent functional limitations and immunological risks. This article examines these challenges and explores the avenues for enhancing gene therapy for DMD.