Calpaïnopathies

État des lieux et perspectives thérapeutiques

Calpainopathies: state of the art and therapeutic perspectives

¹ Centre Expert de Pathologie Neuromusculaire, Hôpital Henri Mondor, Créteil, France et Centre de Référence de Pathologie Neuromusculaire Nord/Est/Île-de-France.
² Généthon, 91000, Évry, France.
³ Université Paris-Saclay, Université Évry, Inserm, Généthon, Unité de Recherche Integrare, UMR_S951, 91000, Évry, France.

^* edoardo.malfatti@aphp.fr

Résumé

Les calpaïnopathies sont des dystrophies musculaires des ceintures héréditaires, le plus souvent avec une transmission autosomique récessive (AR). Des formes autosomiques dominantes (AD) de présentation moins sévère sont de plus en plus rapportées. Les calpaïnopathies avec mutations autosomiques récessives du gène de la calpaïne 3 (CAPN3) sont associées à la dystrophie musculaire des ceintures de type R1 (OMIM 253600) ou LGMD-2A, selon l’ancienne nomenclature. La LGMD-R1 est la plus fréquente de toutes les formes de LGMD, sa prévalence étant estimée entre 10 et 70 cas par million d’habitants. Il existerait ainsi entre 670 et 4 200 patients atteints de LGMD-R1 en France. Les patients présentent une myopathie proximale symétrique et axiale se manifestant entre la première et la deuxième décennie. L’évolution est variable. Le taux de Créatine-Phospho-Kinase sérique est élevé et il n’y a pas d’atteinte cardiaque. Au niveau thérapeutique, la forme autosomique récessive de calpaïnopathie se prête à des stratégies de remplacement de gène. La viabilité d’un transfert de calpaïne 3 médié par un AAV recombinant a été démontrée dans des modèles animaux et un passage en clinique est attendu dans les prochaines années. En attendant, des études d’histoire naturelle sont nécessaires afin de préparer les futurs essais cliniques.

Abstract

Calpainopathies are inherited limb-girdle muscular dystrophies, most often following an autosomal recessive (AR) transmission. Autosomal dominant (AD) forms with less severe presentation are increasingly reported. Calpainopathies with autosomal recessive (AR) mutations of the calpain3 gene (CAPN3) are associated with limb girdle muscular dystrophy type R1 (LGMD-R1, OMIM 253600) also referred to as LGMD-2A according to the old nomenclature. LGMD-R1 is the commonest form of all LGMDs, with an estimated prevalence of 10 to 70 cases per million inhabitants, that is a cohort of between 670 and 4,200 patients in France theoritically. Patients present a symmetrical proximal axial myopathy manifesting itself between the first and second decade. The clinical course is variable. The level of Creatine- Kinase (CK) is usually high and there is no cardiac involvement. From a therapeutic perspective, the autosomal recessive form of calpainopathy is quite suitable to gene replacement strategies; the viability of recombinant AAV-mediated calpain 3 transfer has been demonstrated in animal models and clinical trials are expected in the coming years. Meanwhile, natural history studies are needed to prepare for future clinical trials.