Rôle de l’heme regulated inhibitor (HRI) dans la résistance à l’apoptose

Role of HRI in apoptosis resistance

Département de biologie moléculaire, biochimie médicale et pathologie, faculté de médecine, université Laval, CHU de Québec St-François d’Assise, 10, rue de l’Espinay, G1L 3L5 Québec, Canada

^* rachid.mazroui@crsfa.ulaval.ca

Résumé

Lors d’un stress, les cellules eucaryotes activent des mécanismes de défense afin de s’adapter aux conditions extrêmes, ce qui leur permet de survivre. Les cellules stressées réduisent aussi leur métabolisme général, entre autres en inhibant la traduction des ARNm, et économisent ainsi l’énergie nécessaire pour réparer les dommages causés par le stress. En conditions de stress, la traduction générale des ARNm est inhibée principalement au niveau de son étape d’initiation. Un des mécanismes clés induisant l’inhibition de l’initiation de la traduction est la phosphorylation du facteur d’initiation de la traduction eIF2α (eukaryotic translation initiation factor 2α) qui implique quatre kinases de stress. L’une de ces kinases, HRI (heme-regulated inhibitor), est activée dans des conditions de déficience en hème, de stress oxydant ou d’inhibition du protéasome, permettant aux cellules de résister au stress et de survivre. L’activation de HRI peut aussi intervenir au niveau des cellules cancéreuses, leur permettant ainsi de développer une résistance aux drogues anticancéreuses. Dans cette revue, nous discutons l’implication de HRI dans la résistance à l’apoptose des cellules normales et cancéreuses.

Abstract

When exposed to environmental stresses, cells activate defence mechanisms to adapt stress and inhibit apoptotic pathways leading to their survival. Stressed cells also reduce their general metabolism in part by inhibiting mRNA translation, thereby saving energy needed to repair stress-induced damages. Under stress conditions, the inhibition of mRNA translation occurs mainly at its initiation step through the phosphorylation of the translation initiation factor eIF2α. One of the four kinases known to phosphorylate eIF2α is heme-regulated inhibitor (HRI). The activation of HRI occurs under conditions of heme deficiency, oxidative stress and treatment with anti-cancer drugs such as proteasome inhibitors. In this article, we discuss the role of HRI in promoting cell resistance to stress-mediated apoptosis.