Immunodéficiences et pathologies associées aux mutations dans STIM/ORAI

Un complexe membranaire au cœur de la signalisation calcique

Immunodeficiencies and pathologies associated with mutations in STIM/ORAI

A membrane complex in the heart of calcium signalling

¹ Département de microbiologie et d’immunologie et centre de recherche, CHU Sainte-Justine, 3175, côte Sainte-Catherine, Montréal, Canada (Québec)
² Département de microbiologie et d’immunologie, Université de Montréal (Québec), QC H3T1C5 Canada
³ Inserm U807, Faculté de médecine ; Université Paris Descartes, 156, rue de Vaugirard, 75015 Paris
⁴ IFR 94-IRNEM (IFR Necker-Enfants malades), Tour Lavoisier 7, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France

^* francoise.le.deist@umontreal.ca
^** thierry.capiod@inserm.fr

Résumé

Sous l’effet de divers stimulus, l’efflux du calcium (Ca²⁺) stocké dans le réticulum endoplasmique induit l’ouverture de canaux calciques spécifiques à la surface membranaire cellulaire selon un processus appelé entrée capacitative du Ca²⁺. Le Ca²⁺ extracellulaire entre alors massivement dans la cellule, participe à la signalisation et remplit à nouveau les stocks. Il y a cinq ans, la découverte des protéines STIM1 et ORAI1 a permis de révéler qu’elles forment la base moléculaire des canaux calciques impliqués dans l’entrée capacitative du Ca²⁺. La découverte de mutations dans ORAI1 ou dans STIM1 chez des patients présentant un déficit immunitaire associé à des manifestations extra-hématopoïétiques (myopathie) a contribué à la mise en évidence de ce couple. Depuis lors, la liste sans cesse croissante de protéines partenaires de STIM1 et ORAI1 et des nouvelles pathologies associées à leurs mutations leur confère un rôle central dans le contrôle de l’homéostasie calcique cellulaire.

Abstract

Six years ago, STIM1 (stromal interaction molecule 1) was identified as an essential component of store-operated calcium channels and in less than one year teamed up with its first partner ORAI1 in immune cells to reconstitute CRAC (calcium-release activated current) channel function. Since then, STIM1 and ORAI1 have developed an ever increasing social network and to date are now linked to nine families of proteins involved in calcium signalling. As a result of this, STIM1 and ORAI1 are now involved in three separate calcium entry pathways, Icrac, Iarc (arachidonic regulated calcium current) and voltage-dependent channels. Physiopathological roles of STIM1 and ORAI1 were first described in the immunological system but, as main actors at the central node in the calcium signalling network, there are now clear evidences that mutations in genes coding STIM1 or ORAI1 interfere with several other diseases.