Implication du stress du réticulum endoplasmique en transplantation d’organe solide

Involvement of endoplasmic reticulum stress in solid organ transplantation

¹ Inserm U775, Centre universitaire des Saints-Pères, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Paris, France
² Université Paris Descartes, Paris, France
³ Service de transplantation rénale, Hôpital Necker Enfants-malades, AP-HP, Paris, France
⁴ Inserm U775

^* eric.thervet@nck.aphp.fr
^* nicolas.pallet@univ-paris5.fr

Résumé

Le stress du réticulum endoplasmique (RE) est produit par l’accumulation de protéines mal conformées dans le RE et conduit à l’activation d’une réponse adaptative, la réponse UPR (unfolded protein response). Le stress du RE est impliqué dans la pathogénie de nombreuses pathologies telles que la maladie d’Alzheimer, l’athérosclérose, les diabètes de types 1 et 2 ou certaines maladies inflammatoires du tube digestif. Des données expérimentales récentes suggèrent son implication en transplantation d’organe solide. L’objet de cette revue est de synthétiser les données sur les mécanismes moléculaires du stress du RE et les conséquences de celui-ci en pathologie, et plus particulièrement à partir de plusieurs modèles de transplantation d’organes solides et de lésions tissulaires dans lesquels le stress du RE peut être impliqué. Nous discutons aussi les implications possibles du stress du RE, au-delà de la simple réponse adaptative et de la régulation de la mort cellulaire, sur les modifications des propriétés fonctionnelles et les changements phénotypiques. La modulation de la réponse UPR au cours du stress du RE en transplantation d’organe solide pourrait constituer une cible thérapeutique prometteuse. La mise en évidence de marqueurs du stress du RE tels que BiP/GRP78 ou CHOP dans les biopsies de greffon pourrait permettre la détection précoce d’un processus pathologique en cours avant que les lésions histologiques ne soient définitivement établies. L’autre enjeu serait de trouver une stratégie pour bloquer la mort cellulaire causée par le stress du RE, ce qui fournit un champ d’investigation passionnant pour de futurs traitements protecteurs.

Abstract

Endoplasmic reticulum (ER) stress is a situation caused by the accumulation of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum, triggering an evolutionary conserved adaptive response termed the unfolded protein response. When adaptation fails, excessive and prolonged ER stress triggers cell suicide. Important roles for ER-initiated cell death pathways have been recognized for several diseases, including diabetes, hypoxia, ischemia/reperfusion injury, neurodegenerative and heart diseases. The implication of the ER stress is not well recognized in solid organ transplantation, but increasing evidence suggests its implication in mediating allograft injury. The purpose of this review is to summarize the mechanisms of ER stress and to discuss its implication during tissue injury in solid organ transplantation. The possible implications of the ER stress in the modifications of cell functional properties and phenotypic changes are also discussed beyond the scope of adaptation and cell death. Increasing the understanding of the cellular and molecular mechanisms of acute and chronic allograft damages could lead to the development of new biomarkers and to the discovery of new therapeutic strategies to prevent the initiation of graft dysfunction or to promote the tissue regeneration after injury.