Les métalloprotéases matricielles et leurs inhibiteurs synthétiques dans la progression tumorale

The matrix metalloproteinases and their synthetic inhibitors in tumor progression

Département de pédiatrie, biochimie et biologie moléculaire, Division of hematology-oncology, Childrens Hospital Los Angeles, Keck School of Medicine, MS 54, University of Southern California, 4650, Sunset Boulevard, Los Angeles, Californie, CA 90027, États-Unis

^* declerck@hsc.usc.edu

Résumé

Les métalloprotéases matricielles (MMP) constituent une famille de protéases impliquées dans la dégradation protéolytique de nombreuses protéines de la matrice extracellulaire mais aussi de protéines non matricielles. Ces protéases jouent un rôle important et complexe dans plusieurs étapes de la progression cancéreuse telles que la croissance tumorale, la prolifération des cellules cancéreuses et leur caractère invasif, la dissémination métastatique et l’angiogenèse. Les MMP sont donc devenues des cibles potentielles dans le traitement anti-cancéreux. Plusieurs inhibiteurs synthétiques ont ainsi été développés et ont montré une efficacité thérapeutique dans plusieurs modèles animaux de cancer. Les premiers essais cliniques réalisés avec ces inhibiteurs chez des patients cancéreux à un stade avancé ont cependant montré des effets mitigés.

Abstract

The matrix metalloproteinases (MMPs) form a family of more than 20 proteases which are collectively able to degrade the major components of the extracellular matrix . They also have been described to have proteolytic activity for several non-matrix proteins. The activity of MMPs in the extracellular milieu is regulated by different mechanisms controlling their activation and by the presence of natural inhibitors designated tissue inhibitors of matrix metalloproteinases (TIMPs). Over the last two decades, there hasbeen a large number of publications suggesting that MMPs play an important role in tumor promotion, proliferation, invasion, metastasis and angiogenesis. MMPs are, therefore, a potential target in cancer therapy. Several synthetic MMP inhibitors have been developed and have shown anti-tumor activity in a variety of animal models of cancer. However, the recent clinical trials performed with these synthetic inhibitors in patients with advanced cancers have not always shown therapeutic efficacy. This article reviews the complex role of MMPs during tumor progression and discusses the benefits and limitations of synthetic MMP inhibitors in cancer therapy.