Maladies par expansion de polyglutamine : données moléculaires et physiopathologiques

Polyglutamine expansion diseases: molecular and pathophysiological datas

¹ Inserm U. 289 et Institut fédératif de recherche des neurosciences
² Inserm U. 289, Institut fédératif de recherche des neurosciences, département de génétique, cytogénétique et embryologie, Fédération de neurologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris Cedex 13, France

Résumé

Dix ans se sont écoulés depuis l’identification d’une nouvelle classe de mutations responsables de maladies neurologiques héréditaires dues à la répétition d’un trinucléotide CAG dont la conséquence est une expansion de polyglutamine dans la protéine correspondante. Ce type de mutation, dite instable, est aujourd’hui impliqué dans neuf maladies neurodégénératives. Il a été proposé que l’expansion de polyglutamine pourrait conférer un gain de fonction à la protéine mutée et serait impliquée dans la mort neuronale par un mécanisme physiopathologique probablement com-mun à toutes les maladies par expansion de polyglutamine. La connaissance de certains des évènements impliqués dans le déclenchement du processus pathologique permet aujourd’hui d’envisager des cibles thérapeutiques, certaines d’entre elles sont d’ailleurs actuellement testées sur des modèles animaux et chez l’homme.

Abstract

Over the past ten years, a growing number of hereditary neurodegenerative diseases have been associated with the expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat coding for a polyglutamine tract in the respective protein. To date, this type of mutation have been found to cause nine neurodegenerative diseases : Huntington disease (HD), spinobulbar muscular atrophy (SBMA), dentatorubropallidoluysian atrophy (DRPLA) and six types of spinocerebellar ataxias (SCA). Several common features characterize this group of diseases, especially dominant inheritance (except SBMA) and anticipation (earlier age atonset and more rapid disease progression in successive generations). Expanded polyglutamine tract renders the protein toxic and leads to aggregation in cells. These aggregates stain positively for ubiquitin, chaperons and proteasome, providing evidence that there are features common to the pathogenesis of these disorders. In this review, we summarize the model systems that have given insights into pathogenesis. Progress in the development of cellular and animal models provide resources for studying the disease mechanism and will be useful for screening and evaluating possible therapeutic strategies.