Le système circadien. A. Une horloge centrale, située dans les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus, a une activité rythmique endogène d’une période proche de 24 heures, et est entraînée à une période d’exactement 24 heures par des signaux externes, tels que le cycle lumière-obscurité. Cette horloge centrale exerce un contrôle sur les horloges cellulaires des organes périphériques par différents mécanismes, notamment la sécrétion rythmique d’hormones ou les cycles de température. B. Chaque cellule nucléée est dotée d’une horloge moléculaire oscillant spontanément avec une période circadienne, et constituée de boucles de rétroaction transcriptionnelle et traductionnelle interconnectées. Plus précisément, les protéines codées par les gènes de l’horloge Clock et Bmal1 forment des dimères qui se lient aux « boîtes E » sur l’ADN pour favoriser la transcription des gènes Per, Cry, Ror, et Rev-erb. Les protéines PER et CRY subissent des modifications post-traductionnelles et s’associent en dimères pour réprimer l’activité transcriptionnelle de Clock et Bmal1, diminuant ainsi leur propre transcription. Après quelques heures, les complexes protéiques PER-CRY se dégradent, ce qui déclenche un nouveau cycle de l’oscillateur. Une autre boucle de rétroaction implique l’effet respectivement activateur et répresseur des protéines REV-ERB et ROR sur la transcription de Bmal1, ce qui augmente la robustesse de l’oscillateur. À l’échelle d’un tissu, les horloges cellulaires sont synchronisées entre elles grâce à des signaux physiologiques rythmiques coordonnés par l’horloge centrale.