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Accueil Tous les numéros Volume 41 / Numéro 5 (Mai 2025) Med Sci (Paris), 41 5 (2025) 508-515 Full HTML
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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 41, Numéro 5, Mai 2025
Enjeux et objectifs de la psychiatrie de précision
Page(s) 508 - 515
Section La psychiatrie de précision (PEPR PROPSY) : premiers succès
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2025069
Publié en ligne 26 mai 2025

© 2025 médecine/sciences – Inserm

Licence Creative CommonsArticle publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), qui autorise sans restrictions l’utilisation, la diffusion, et la reproduction sur quelque support que ce soit, sous réserve de citation correcte de la publication originale.

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De nombreuses études ont montré la forte héritabilité des troubles psychiatriques, ainsi que l’implication de facteurs de vulnérabilité génétiques spécifiques dans des modèles polygéniques [1]. De plus, des liens statistiques et étiologiques ont été établis entre certains facteurs environnementaux d’exposition individuels (cannabis, expériences traumatiques dans l’enfance) et les troubles psychiatriques [2]. Dans une approche intégrative, l’exposome représente une approche plurielle, en considérant l’ensemble des expositions environnementales – physiques et sociales – auxquelles un individu est soumis tout au long de sa vie, depuis la conception jusqu’à son décès. Ce concept d’exposome, né de la recherche en cancérologie [3], a été introduit pour souligner la nécessité d’étudier les effets de ces multiples expositions, en complément de la génomique. Il inclut les facteurs sociaux, l’alimentation, le mode de vie, les facteurs biologiques, notamment infectieux, ou encore la pollution de l’air. Il a rapidement trouvé un écho dans la recherche en psychiatrie [4]. Dans un premier temps, les recherches sur l’influence de l’environnement – hormis celles concernant le cannabis – se sont concentrées sur des facteurs de stress psychosociaux. Ces recherches ont mis en évidence l’influence de divers facteurs de risque, notamment concernant le stress précoce (traumatismes psychologiques infantiles) ou plus tardif (les événements de vie stressants) [2, 5]. Nombre de ces facteurs sont d’ailleurs des facteurs de risque communs à la plupart des troubles psychiatriques, mais également à des maladies chroniques non psychiatriques, notamment cardiovasculaires.

L’étude de l’influence des expositions physiques, comme les infections ou la pollution de l’air, est plus récente. Cette revue propose, dans un premier temps, de dresser l’état actuel des connaissances relatives aux liens entre expositions physiques et le risque de développer des troubles psychiatriques. Dans un deuxième temps, elle développe les attentes du programme PROPSY (programme de recherche en psychiatrie de précision) qui a été conçu pour répondre aux défis actuels de ce domaine de recherche.

Les infections

Épisode infectieux et risque de troubles psychiatriques : données épidémiologiques

L’association entre le fait de naître en hiver et le risque de développer divers troubles psychiatriques [schizophrénie, troubles du spectre de l’autisme (TSA), troubles de l’humeur uni- et bipolaires, troubles déficitaires de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH)] est connue depuis plus de 20 ans [6, 7]. L’une des principales hypothèses pour expliquer cette association est l’implication d’infections néonatales perturbant le neurodéveloppement, avec une neuro-inflammation secondaire persistante. Une étude originale anglaise portant sur 15 421 nouveau-nés a montré une association significative entre les infections néonatales bactériennes et le risque de schizophrénie (OR1 = 1,8 ; IC 95 %2 = 1,2-2,7), avec un risque plus important en cas d’infection systémique (OR = 2,9 ; IC 95 % = 1,3-5,9) [8]. De manière très intéressante, outre le sexe de l’enfant et les variables sociodémographiques de la mère, ces analyses étaient ajustées sur la saisonnalité de naissance et sur les antécédents psychiatriques de la mère. Une étude de registre suédoise portant sur près de 2 millions de grossesses a mis en évidence une association entre un épisode infectieux maternel et le risque de troubles du spectre de l’autisme (infection maternelle sévère : HR3 = 1,81 IC 95 % = 1,18-2,78) et de dépression (infection urinaire maternelle : HR = 1,30 IC 95 % = 1,04-1,61) chez l’enfant à naître [9]. Ces analyses n’étaient ajustées ni sur la saisonnalité, ni sur les antécédents psychiatriques de la mère, mais sur des facteurs également intéressants en ce qui concerne l’association infection maternelle-trouble psychiatrique de la progéniture : âge et statut tabagique de la mère.

Le risque de troubles psychiatriques est également accru en cas d’infection plus tardive. Ainsi, dans une étude danoise, une hospitalisation pour infection augmente le risque de schizophrénie (étude originale sur registre, plus de 800 000 patients inclus après leur naissance et suivis pendant une durée maximale de 30 ans, soit près de 10 millions d’années-personnes de suivi) [10]. Après ajustement sur le sexe, l’âge et les antécédents psychiatriques, cette association concernait autant les infections bactériennes (IRR4 = 1,63 ; IC 95 % = 1,47-1,82), virales (IRR = 1,30 ; IC 95 % = 1,16-1,45), que les autres types d’infections (IRR = 1,37, IC 95 % = 1,25-1,49), et elle concernait autant les hospitalisations lors des premières années de vie que lors des années suivantes (même après l’âge de 20 ans).

Agents infectieux et troubles psychiatriques

Un épisode infectieux peut être considéré comme un événement de vie stressant (et donc comme un événement psychique plus que physique), et c’est cet effet non spécifique du stress qui pourrait être impliqué dans les associations retrouvées (ce dernier étant un facteur de risque de divers troubles psychiatriques, comme les troubles de l’humeur et les troubles psychotiques) [11, 12]. Cependant, il existe des situations où un lien direct (causal) peut être établi entre l’activité d’un agent infectieux particulier et l’apparition de troubles psychiatriques. Dans la suite de cette revue, nous présentons en détail plusieurs exemples. Il est à noter que seules les associations de causalité avec un bon niveau de preuve (études originales de bonne qualité et répliquées) sont évoquées, en insistant sur les principales hypothèses physiopathologiques. Par exemple, la responsabilité d’une infection grippale pendant la grossesse dans le risque de schizophrénie chez l’enfant a été suggérée, notamment, grâce à des études épidémiologiques réalisées à un niveau écologique (et non à un niveau individuel) qui ont montré une augmentation du diagnostic de schizophrénie après les épidémies de grippe. Cependant, des études sérologiques ultérieures, plus précises en termes de causalité, n’ont pas confirmé ces soupçons [13]. Il en est de même pour beaucoup d’autres virus (herpès simplex, cytomégalovirus, Epstein-Barr, grippe, SARS-CoV2) : bien que des études montrent des associations significatives, les résultats d’autres analyses sont contradictoires, et la causalité n’est toujours pas établie à ce jour [13–21] (→).

(→) Voir m/s n° 4, 2017, page 404

Enfin, en ce qui concerne les liens entre infection prénatale à la rubéole et autisme, mis en évidence dans les années 1970, il est devenu plus difficile à étudier en raison de la quasi-disparition de la maladie grâce à la vaccination [22]. Historiquement, ce sont les conséquences psychiatriques de l’infection par Treponema pallidum5 qui ont d’abord attiré l’attention, avec la syphilis tertiaire (ou neurosyphilis, tableau clinique avec des troubles cognitifs mais également des symptômes psychotiques). La syphilis tertiaire est liée à une inflammation chronique de diverses zones du système nerveux central (cortex, nerfs crâniens, moelle, tronc cérébral) causée par la persistance de la bactérie [23]. Les syndromes PANDAS (Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections, c’est-à-dire troubles neuropsychiatriques auto-immuns pédiatriques associés aux infections à streptocoques) représentent un remarquable syndrome post-infectieux à manifestation psychiatrique [24]. Ils sont caractérisés par un trouble obsessionnel-compulsif (TOC) et/ou des tics débutant dans l’enfance et liés à un phénomène autoimmun post-infection à streptocoque du type bêta-hémolytique du groupe A. Leur physiopathologie, désormais bien connue, est liée à une dysrégulation de la réponse immunitaire, avec la fabrication d’auto-anticorps dirigés contre certaines cellules des ganglions de la base (neurones GABAergiques, dopaminergiques, cellules de la glie).

De nombreuses études ont montré une plus forte prévalence d’infection au parasite Toxoplasma gondii6 chez les personnes souffrant de troubles psychiatriques (selon une méta-analyse, pour les troubles psychotiques : OR = 1,81; IC 95 % = 1,51-2,16 ; troubles bipolaires : OR = 1,52 ; IC 95 % = 1,06-2,18 ; TOC : OR = 3,4 ; IC 95 % = 1,73-6,68 ; association non significative pour la dépression) [25]. Cette association reste significative quand l’infection est contractée avant le début des troubles (critère de temporalité indispensable pour parler de causalité), ou encore quand les données provenant de différents continents sont étudiées séparément. Différentes hypothèses peuvent expliquer ces résultats : une neuroinflammation persistante liée à une activation chronique de la microglie, elle-même associée à une modulation du système immunitaire induite par le parasite ; une réactivation de l’infection parasitaire, susceptible de perturber l’équilibre neuronal, ou encore une interférence directe du parasite avec les circuits cérébraux, soit par une modulation indirecte via les récepteurs NMDA, soit par une action du parasite sur les voies dopaminergique [26] (→).

(→) Voir m/s n° 8-9, 2009, page 687

Infection et troubles psychiatriques : quelle physiopathologie ?

En dehors de ces cas précis (syndrome PANDAS et toxoplasmose) où une physiopathologie est clairement identifiée, plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été émises. Concernant les infections in utero, la réponse inflammatoire maternelle et les cytokines pro-inflammatoires maternelles, telles que l’interleukine 6 (IL-6) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), jouent un rôle crucial. Ces facteurs ont la capacité de traverser la barrière hémato-placentaire [27] et ils activent ensuite des cascades inflammatoires au niveau fœtal, ce qui fragilise le neurodéveloppement, avec notamment une perturbation de la migration et de la maturation neuronale, ainsi qu’une activation inflammatoire de la microglie fœtale. Ainsi, des études chez l’animal ont montré que l’activation immunitaire de la mère entraîne des altérations comportementales de la descendance (notamment dans les modèles animaux de schizophrénie et de troubles du spectre de l’autisme).

Une perturbation du microbiote intestinal est également évoquée, à la fois pour les infections in utero et pour les infections dans l’enfance ou ultérieurement [28]. Concernant le microbiote, il est régulièrement évoqué l’existence d’un axe intestin-cerveau par lequel l’un et l’autre s’influencent mutuellement. Des altérations du microbiote (ou dysbiose) peuvent modifier la perméabilité intestinale et faciliter le passage de métabolites bactériens ou de médiateurs inflammatoires, qui vont initier ou entretenir une inflammation systémique et favoriser l’émergence de maladies psychiatriques.

Pollution de l’air

Pollution de l’air et troubles psychiatriques : données épidémiologiques

Le rôle de la pollution de l’air dans le développement de maladies comme les maladies cardiovasculaires ou neurologiques (e.g. sclérose en plaques, infarctus cérébraux, ou encore pathologies démentielles) dont l’étiologie est en partie partagée avec les troubles psychiatriques, ou encore l’association démontrée entre l’incidence des troubles psychiatriques et l’urbanicité (fait de naître et/ou de grandir en ville) [54], suggèrent un effet de la pollution de l’air sur les troubles psychiatriques [29, 30, 54] (→).

(→) Voir m/s n° 4, 2020, page 376

Ces éléments évocateurs ont été confirmés par des études chez l’animal, en milieu écologique (ex. : les chiens de Mexico) ou en milieu expérimental (modèles murins) [31]. Depuis une dizaine d’années, de nombreuses recherches ont été publiées sur cette question. Les particules fines, appelées également microparticules (de diamètre inférieur à 2,5 ou 10 micromètres, PM2,5 et PM10), ainsi que le dioxyde d’azote (NO2) sont les polluants les plus étudiés. Une des principales complexités de ces études est de modéliser précisément l’exposition des sujets concernés (voir ci-dessus) [30]. Il est à noter que beaucoup de recherches ont étudié la pollution comme un facteur « modificateur », c’est-à-dire comme un facteur susceptible de modifier le cours évolutif de la maladie (souvent plus sévère, comme pour beaucoup de facteurs de risque par ailleurs, tel que le cannabis) [32]. Ces recherches ne seront pas traitées ici, et seules les études longitudinales des polluants atmosphériques comme facteur de risque seront discutées. Du fait de leur apparition précoce, et donc de la plus grande facilité à les étudier (car la durée d’exposition à modéliser est plus faible), les troubles neurodéveloppementaux ont été particulièrement explorés. Des études, telles que l’étude cas-contrôle de Volk et al. en Californie en 2011 [33], ont montré une association significative entre la proximité du domicile avec les grands axes routiers, pendant la grossesse et la maternité, et le risque de troubles du spectre de l’autisme chez l’enfant. Plusieurs études européennes et nord-américaines ont aussi montré que le risque de troubles du spectre de l’autisme augmente avec l’exposition prénatale à la pollution de l’air. Une étude longitudinale portant sur près de 50 000 naissances en Suède a montré une association avec l’exposition aux oxydes d’azote (NOX), (OR = 1,40 ; IC 95 % = 1,02-1,93) pour la comparaison entre le 1er et le 4e quartile des niveaux d’exposition [34]. Une étude américaine de type cas-témoin a montré en 2015 que, pour l’exposition pendant la grossesse, pour chaque interquartile de concentration de PM2,5 (soit pour 4,42 μg/m3 d’exposition supplémentaire), le risque de troubles du spectre de l’autisme augmente (OR moyen de 1,42 par interquartile ; IC 95 % = 1,09-1,86) [35]. Il est à noter que dans le cas des troubles déficitaires de l’attention avec ou sans hyperactivité, les études ne montrent pas d’association significative. En ce qui concerne les troubles psychiatriques qui se manifestent plus tard, notamment au moment de l’adolescence ou chez les jeunes adultes, une étude menée par Khan et al. publiée en 2019 s’est appuyée sur des données de registres danois et américains [36]. En travaillant à partir d’indices de pollution regroupant divers polluants atmosphériques [notamment monoxyde de carbone (CO), NO2, PM2,5 et PM10, et dioxyde de soufre (SO2)], les auteurs ont montré que l’exposition durant l’enfance (les 10 premières années de vie) est associée à une augmentation de la prévalence de la schizophrénie à l’âge adulte. En comparant au décile le moins exposé, le groupe du décile le plus exposé avait une prévalence de schizophrénie supérieure de + 148 % (IC 95 % = 119 %-180 %). Il en était de même pour les troubles de l’humeur (trouble bipolaire : + 29 % ; IC 95 % = 10 %-53 %, dépression : + 50 % ; IC 95 % = 43 %-59 %). De manière intéressante, ces analyses étaient ajustées sur le niveau d’urbanicité et les principaux facteurs sociodémographiques, montrant que le risque n’était pas lié à ces potentiels facteurs de confusion [30, 53] (→).

(→) Voir m/s n° 4, 2024, page 381

Cependant, comparées aux études suivantes, le niveau de pollution n’était estimé que sur la 10e année de vie, avec donc une grande imprécision [37]. Cette étude est une illustration des difficultés inhérentes à ce champ de la recherche, notamment concernant l’estimation précise de l’impact d’une exposition qui est continue et universelle, et de la prise en compte d’autres facteurs de risque (stress psychosocial, exposition aux infections, consommation de substances psychoactives, facteurs génétiques, etc.), qu’ils soient confondants, médiateurs, modérateurs ou en interaction avec la pollution de l’air.

Depuis, d’autres études longitudinales, de meilleure qualité, ont été publiées. En ce qui concerne la psychose, l’étude de la cohorte de naissance anglaise Avon longitudinal study of parents and children (ALSPAC, 14 000 sujets nés entre 1991 et 1993 et suivis jusqu’à l’âge adulte) de Newbury et al., a montré que le risque pour des phénotypes infracliniques (symptômes psychotiques sans trouble psychotique caractérisé associé, à l’inverse des troubles psychotiques caractérisés) est associé aux niveaux d’exposition aux PM2,5 durant la grossesse et l’enfance (OR de l’augmentation d’un intervalle interquartile compris entre 1,09 et 1,11 pour les PM2,5) et durant la seule grossesse pour les NO2 (OR = 1,08 ; IC 95 % = 1,00,1,17, association non significative après ajustement sur les variables écologiques de la zone d’habitation) [38]. De manière très intéressante, ces mêmes auteurs ont montré dans cette étude que l’exposition aux NO2 et NOX7 expliquait 60 % de l’association entre urbanicité et phénotypes psychotiques infracliniques chez l’adolescent. En ce qui concerne le risque de troubles psychotiques caractérisés, Antonsen et al. ont étudié une cohorte nationale danoise de sujets nés entre 1980 et 1984 et suivis jusqu’en 2012 (plus d’un million de personnes suivies) [39]. Les auteurs ont montré que l’exposition aux NO2 et NOX augmente le risque de schizophrénie : IRR par augmentation de 10 μg/m3 de NO2 = 1,20 ; IC 95 % = 1,09-1,33), et 1,07 ; IC 95 % = 1,02-1,10) pour le NOx, avec des IRRs plus élevés chez les hommes. Il n’y avait pas d’association significative concernant les PM2,5. Comme pour l’étude binationale danoise et américaine de Khan et al., ces résultats sont ajustés sur l’urbanicité, ce qui suggère un effet de la pollution au-delà des autres facteurs associés au fait de vivre en ville. Dans une autre étude longitudinale, les auteurs ont étudié à la fois l’exposition au NO2 pendant l’enfance et le risque polygénique de schizophrénie (PRS-SZ) dans un échantillon aléatoire de 30 000 sujets [40]. Conformément à l’étude d’Antonsen et al., une augmentation de 10 μg/m3 de l’exposition quotidienne au NO2 pendant l’enfance était associée à un risque accru de troubles psychotiques (rapport de risque ou hazard ratio (HR) ajusté = 1,27 ; IC 95 % = 1,19-1,35) [39]. De plus, bien que l’exposition au NO2 pendant l’enfance soit associée au risque polygénique de schizophrénie, cette exposition restait associée à l’incidence des troubles psychotiques après ajustement pour le risque polygénique de schizophrénie.

En ce qui concerne les troubles affectifs (troubles de l’humeur et anxieux), plusieurs études longitudinales concordent quant à leurs conclusions, concernant notamment les expositions aux PM2,5 et NO2. L’étude de la cohorte anglaise ALSPAC citée précédemment montre des associations statistiquement significatives entre le niveau d’exposition pendant la grossesse aux PM2,5 et le risque de dépression (OR de l’augmentation d’un intervalle interquartile compris entre 1,07 et 1,10 selon les facteurs d’ajustement) et le niveau d’exposition pendant la grossesse aux NO2 et le risque de trouble anxieux généralisé (OR de l’augmentation d’un IQR = 1,14 IC 95 % [1,04-1,26], non significatif après ajustement sur les variables écologiques de la zone d’habitation) [41]. A partir des données d’une cohorte anglaise de naissance nommée E-Risk (pour « environmental risk ») portant sur un échantillon de jumeaux (entre 284 et 2232 sujets selon les études) suivis jusqu’à l’âge adulte, plusieurs études ont montré que les expositions aux NO2 et PM2,5 (estimée selon l’adresse de résidence à l’âge de 10 ans) sont associées au risque de dépression à l’âge adulte (OR = 1,63 ; IC 95 % = 1,08-2,46 pour les PM2,5 ; OR = 1,57 IC 95 % = 1,05-2,35 pour le NO2) [42]. Il est à noter, concernant les analyses sur cette cohorte, qu’il n’y avait pas d’association significative pour les troubles anxieux, les troubles des conduites, ou les troubles déficitaires de l’attention avec ou sans hyperactivité. Des analyses univariées ultérieures ont confirmé ces associations, bien que non persistantes après des ajustements supplémentaires [43]. Enfin, dans une troisième cohorte anglaise, la UK Biobank (N = 389 185, durée moyenne de suivi : 10,9 ans), Yang et al. ont analysé l’effet de l’exposition à long terme à différents types de polluants (regroupés dans un indice) sur le risque de troubles affectifs [44]. Les risques de dépression et de trouble anxieux étaient significativement plus élevés dans le quartile le plus élevé (en comparaison du moins élevé) en termes d’exposition (HR = 1,16 ; IC à 95 % = 1,09-1,23]) pour la dépression ; HR = 1,11 ; IC à 95 % = 1,05-1,17) pour les troubles anxieux. Contrairement aux deux précédentes études, ces résultats sont significatifs après ajustement non seulement sur l’âge, le sexe, le centre d’inclusion, l’ethnicité, le niveau économique du quartier, le statut professionnel, mais également sur le niveau de bruit et le niveau de proximité des grands axes routiers – ces deux derniers facteurs étant également régulièrement évoqués comme pouvant expliquer les liens entre urbanicité et troubles psychiatriques. De manière analogue à l’étude de Newbury et al. dans la cohorte ALS-PAC, certains travaux ont recherché une influence de l’exposition à la pollution de l’air à un niveau infraclinique, sur les symptômes dépressifs en population générale (ces derniers, comme pour les troubles psychotiques, pouvant être présents sans qu’ils ne soient associés à un trouble caractérisé [45]). Dans une cohorte américaine de 3005 sujets âgés entre 57 et 85 ans, Pun et al. ont montré que l’exposition à moyen terme (sur les 4 années précédant l’étude) aux PM2,5 est associé à un niveau plus élevé de symptômes dépressifs (OR correspondant à l’augmentation de l’exposition moyenne aux PM2,5 de 5 μg/m3 : OR = 1,17 ; IC 95 = 1,00-1,38, cette association n’étant plus significative dans le modèle ajusté) et anxieux (modèle ajusté : OR = 1,34 ; IC 95 = 1,12-1,61) [46]. Enfin, dans la cohorte française CONSTANCES (plus de 200 000 sujets issus de la population générale et suivis depuis plus de 10 ans), dans une temporalité plus réduite (exposition estimée durant un an), le niveau de symptômes dépressifs est associé à l’exposition aux PM2,5, plus exactement au carbone suie, et au NO2 (respectivement : IRR = 1,022 ; IC 95 % = 1,002-1,042, IRR = 1,029 ; IC 95 % = 1,015-1,042 ; et IRR = 1,027 IC 95 % = 1,013-1,040] =) [47].

Pollution atmosphérique et troubles psychiatriques : quels mécanismes physiopathologiques ?

Les études utilisant des modèles animaux nous permettent de faire des hypothèses sur les mécanismes physiopathologiques reliant polluants atmosphériques et troubles psychiatriques. Ces études montrent des lésions du système nerveux central secondaires à l’exposition à des hauts niveaux de pollution atmosphérique. Les hypothèses concernent dans un premier temps le mécanisme de passage des polluant depuis l’air ambiant vers le système nerveux central. Il est considéré aujourd’hui que ce passage se fait par deux voies [36]. La première est une voie nasale directe, via le nerf olfactif, de manière analogue à ce qui a été montré spécifiquement dans le cas des microplastiques [48]. Les polluants inhalés, notamment les microparticules se déposent sur la muqueuse nasale et se frayent un passage dans le bulbe olfactif et le liquide céphalo-rachidien, sans avoir besoin de franchir la barrière hémato-encéphalique. La deuxième voie se fait en suivant un passage systémique dans la circulation sanguine. Les polluants pénètrent dans les poumons et traversent la barrière alvéolo-capillaire pour entrer dans la circulation sanguine, via une absorption par les macrophages ou sans médiation. Par la suite, à cause de l’inflammation qu’ils créent, la barrière hémato-encéphalique est altérée et sa perméabilité augmente, permettant le passage dans le système nerveux central. Après ce passage dans le système nerveux central, les polluants vont provoquer une inflammation et des lésions, notamment de la microglie, au niveau cortical, de la substance blanche ou encore dans le système limbique (e.g. dans l’hippocampe) [49], donc dans des zones identifiées comme impliquées dans l’étiopathogénie des troubles psychiatriques [50]. Ces lésions ont été observées dans des modèles murins (rats et souris) expérimentaux, ou in vivo, en étudiant des animaux vivant dans un milieu fortement pollué [31]. Des dommages oxydatifs et une perte neuronale à l’origine des troubles psychiatriques seraient causés par cette activité immuno-inflammatoire de la microglie. Ce modèle étiologique impliquant une inflammation dans le système nerveux central et des dommages neuronaux secondaires concerne tous les troubles psychiatriques associés à la pollution, et même des troubles neurologiques comme la sclérose en plaques. Pour le moment, la littérature scientifique ne permet pas de faire des hypothèses spécifiques pour chacun de ces troubles.

Exposome et troubles psychiatriques : les objectifs du PEPR PROPSY

Les mesures de l’environnement dans le PEPR

Dans le programme et équipements prioritaires de recherche (PEPR) PROPSY (programme de recherche en psychiatrie de précision), 3 000 sujets seront inclus et étudiés de manière multimodale, parmi lesquels 2 500 souffrant de troubles psychiatriques (schizophrénie, troubles bipolaires, troubles du spectre de l’autisme, troubles dépressifs récurrents) et 500 témoins indemnes de troubles psychiatriques (appariés sur l’âge et le sexe). Plusieurs types de données apportant des informations directes ou indirectes sur les expositions environnementales seront recueillis, notamment :

  • Mois et saisonnalité de naissance ;

  • Traumatismes psychologiques infantiles (via le « childhood trauma questionnaire » : CTQ) ;

  • Consommation (et ses caractéristiques) de tabac, alcool, cannabis et autres substances psychoactives ;

  • Habitudes alimentaires ;

  • Historique résidentiel : ensemble des adresses résidentielles du sujet depuis sa naissance, avec les périodes de vie dans chaque logement ;

  • Caractéristiques du logement actuel : nombre de pièces, nombre de personnes dans le foyer, superficie du logement ;

  • Caractéristiques urbaines du logement actuel : taille de la ville, densité de population ;

  • Événements de vie récents stressants ;

  • Antécédents d’épisodes infectieux graves (avec hospitalisations) et recherche d’anticorps contre les pathogènes les plus courants (notamment les virus et la toxoplasmose).

Par son approche transnosographique et dimensionnelle, ce projet permettra de mieux comprendre l’impact des expositions environnementales sur les caractéristiques cliniques (évolution, sévérité) des troubles psychiatriques étudiés. Le fait que ces différentes expositions soient mesurées chez les mêmes sujets pourra permettre la construction et l’utilisation de scores d’exposome [51]. L’approche multimodale pourra aussi permettre de rechercher des biomarqueurs des expositions environnementales étudiées, notamment concernant la pollution. Ainsi, les études d’imagerie ou électroencéphalographiques pourraient permettre d’améliorer les connaissances sur les modèles étiopathogéniques de l’influence de la pollution atmosphérique sur le risque et le cours évolutif des troubles psychiatriques.

Épisodes infectieux, pollution de l’air et risques de troubles psychiatriques : des études cas-témoins

L’historique résidentiel, et le fait qu’il soit recueilli parmi des sujets souffrant de troubles psychiatriques et des témoins, permettront de mesurer le niveau d’exposition à la pollution de l’air de ces différents groupes, grâce à la modélisation de l’exposition à divers polluants. Ainsi, dans des études cas-témoins, ces niveaux d’exposition seront comparés entre les témoins et les sujets souffrant de différents types de troubles psychiatriques. Ce type d’étude, rétrospective, permettra de mettre en évidence des différences significatives d’exposition sur la vie entière et, de manière très intéressante, sur de potentielles fenêtres de vulnérabilité (in utero, enfance, adolescence, adulte). Or, il est raisonnable de faire l’hypothèse de fenêtres de vulnérabilité différentes selon le trouble concerné, c’est-à-dire l’exposition prénatale et dans les premiers mois de vie pour les troubles du spectre de l’autisme, plus tardive pour les autres troubles psychiatriques. De plus, les multiples évaluations environnementales permettront des ajustements statistiques, afin d’éviter de potentiels phénomènes de confusion statistique (par exemple entre le stress psycho-social – traumatismes psychologiques ou événements de vie stressants – et pollution atmosphérique). Le fait que des données génétiques soient recueillies (les participants seront génotypés) permettra également de rechercher des prédispositions génétiques aux effets délétères de la pollution de l’air (interactions gènes-environnement, corrélation gènes-environnement). De manière analogue, étant donné que les antécédents d’épisodes infectieux graves seront recueillis chez les patients comme chez les témoins, des études cas-témoins pourront tenter de répliquer les résultats mentionnés plus haut, qui concernaient essentiellement des données issues de registres, avec de larges effectifs mais moins précises que des données recueillies ad hoc. De potentielles fenêtres de vulnérabilité seront également recherchées, potentiellement différentes en fonction des troubles psychiatriques. De plus, des biomarqueurs de ces épisodes infectieux, au niveau cérébral, grâce aux données issues de l’imagerie, comme au niveau biologique, immunologique, épigénétique, seront recherchés.

L’utilisation de capteurs de pollution : une étude longitudinale en vie réelle

L’estimation précise de l’exposition est un défi majeur de la recherche sur les liens entre la pollution atmosphérique et les troubles psychiatriques. En effet, dans les études, cette estimation est réalisée en se servant de l’adresse des sujets, et en estimant la pollution extérieure, et non celle à l’intérieur du logement (qui varie beaucoup selon les caractéristiques du logement, notamment en fonction de sa ventilation). De plus, le logement est un lieu où ces sujets ne passent qu’une partie de leur temps. Par ailleurs, cette estimation est faite à partir des bases de données publiques et de capteurs de pollution placés dans l’espace public (répartis sur tout le territoire européen depuis plusieurs décennies). Ces capteurs sont situés plus ou moins loin des logements en question, et bien que les méthodes de modélisation aient fait beaucoup de progrès ces dernières années (par exemple en tenant compte des données météorologiques ou géographiques, par exemple), ces estimations sont nécessairement imprécises. Cette partie utilisera donc des mesures prospectives, et se concentrera sur les effets modificateurs de la pollution atmosphérique (et non sur la pollution en tant que facteur de risque).

Cette étude ancillaire du PEPR, nommée PUMA (Pollution and mental health), va concerner les sujets franciliens et projette d’équiper patients et témoins de capteurs de pollution pendant un mois. Deux types de capteurs portables, que le sujet doit porter quand il sort de chez lui, seront utilisés : des capteurs dynamiques mesurant les concentrations atmosphériques en particules fines (PM2,5 et PM10) chaque seconde, et des capteurs dits passifs pour le NO2, qui vont permettre d’estimer une concentration moyenne sur le mois de l’étude ancillaire. Par ailleurs, les logements des participants seront équipés d’un capteur de qualité de l’air intérieur, mesurant les concentrations en PM2,5, NO2 et CO2 (ces derniers seront utilisés comme proxys de la qualité de la ventilation du logement).

En plus de ces trois types de capteurs, les sujets seront géolocalisés, et l’exposition sera également modélisée en utilisant les méthodes traditionnelles évoquées ci-dessus (bases de données publiques et modélisation en fonction de caractéristiques géographiques et météorologiques). Cette modélisation permettra une approche combinée d’estimation, permettant également de faire progresser la recherche sur l’estimation de l’exposition.

En parallèle de ces mesures d’exposition environnementales, les sujets répondront trois fois par semaine à des auto-questionnaires analogiques sur leur smartphone afin de renseigner leur état de santé. Les symptômes suivants seront ainsi évalués : symptômes psychotiques positifs (hallucinations auditives, idées délirantes de persécution), symptômes négatifs (retrait social, apragmatisme), qualité de sommeil, anxiété et humeur.

Ainsi, une influence prospective de la pollution atmosphérique sur la symptomatologie des sujets souffrant de troubles psychiatriques et sur le niveau de bien-être (et/ou les symptômes infracliniques) des témoins sera possible. En recherchant des corrélations entre exposition à court terme (1 mois) et symptomatologie actuelle, cette étude s’intéressera donc au cours évolutif des troubles psychiatriques, et non au risque et à l’étiologie de ceux-ci, dans la lignée d’autres travaux sur le sujet [52]. Cette étude ancillaire au PEPR est, à notre connaissance, la toute première étude dans le champ de la psychiatrie à utiliser des capteurs de pollution de l’air.

Retombées attendues du PEPR PROPSY sur l’étude des liens entre exposome et troubles psychiatriques

En améliorant les connaissances sur les liens entre l’environnement (en particulier la pollution) et les troubles psychiatriques, le PEPR PROPSY pourrait avoir des implications en termes de compréhension de la physiopathologie des troubles psychiatriques, ainsi qu’en termes de santé publique, de prévention primaire et secondaire. Contrairement à d’autres facteurs de risque, la pollution de l’air est modifiable, permettant la mise en œuvre de stratégies de prévention ciblées. Identifier les fenêtres de vulnérabilité, telles que les périodes critiques comme l’enfance ou l’adolescence, pourrait aider à réduire les risques et améliorer le bien-être mental des populations vulnérables. Rechercher des interactions avec des facteurs génétiques ou avec d’autres facteurs environnementaux est également un enjeu majeur pour repérer les sujets vulnérables chez lesquels des interventions personnalisées seraient plus efficaces. Pour les patients déjà atteints de troubles psychiatriques, ces connaissances pourraient guider des stratégies de prévention secondaire, visant à limiter l’aggravation des symptômes en intégrant des ajustements environnementaux et des conseils pratiques.

D’un point de vue de santé publique, la connaissance du rôle de la pollution atmosphérique comme facteur de risque de troubles psychiatriques pourrait conduire à la mise au point de normes environnementales susceptibles de guider les politiques publiques, notamment en termes d’urbanisme. L’utilisation de capteurs de pollution en vie réelle pourrait également permettre le développement d’outils numériques/digitaux prédictifs, intégrés dans des applications pour smartphone. Ces outils offriraient la possibilité de formuler des recommandations personnalisées pour ajuster l’exposition aux polluants en fonction d’un état clinique, en temps réel. Les résultats serviront également à ajuster les politiques européennes en matière de gestion de la qualité de l’air, en intégrant les impacts sur les pathologies mentales dans les calculs socio-économiques. Les conclusions du projet pourraient aussi orienter l’aménagement urbain, en favorisant des solutions comme les espaces verts, la réduction du trafic et la relocalisation d’industries.

Faire progresser les connaissances sur les liens entre environnement et troubles psychiatriques permettra aussi d’en savoir plus sur la physiopathologie de ces troubles psychiatriques (rôle de l’inflammation, des processus oxydatifs, facteurs de vulnérabilité). Ces recherches sur l’environnement seront de ce point de vue synergiques avec les autres axes du PEPR, et notamment avec les mesures multimodales qui seront effectuées.

Remerciements

Ce travail a bénéficié d’une aide de l’État gérée par l’Agence nationale de la recherche au titre de France 2030 portant les références ANR-22-EXPR-0013 et ANR-22-EXPR-0003 (France 2030).

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

1

L’odds ratio (OR), également appelé rapport des chances, est une mesure statistique, souvent utilisée en épidémiologie, exprimant le degré de dépendance entre des variables aléatoires qualitatives. Une OR > 1 signifie que l’événement est plus fréquent dans le groupe A que dans le groupe B (ndlr).

2

L’intervalle de confiance (IC) à 95 % est un intervalle de valeurs qui a 95 % de chance de contenir la vraie valeur du paramètre estimé (ndlr).

3

Le hazard ratio (HR) permet d’évaluer l’effet des covariables sur le risque de survenue d’un événement. Un HR de 1 n’implique aucun effet de la covariable, un HR supérieur à 1 implique un effet positif (augmentation du risque), et un HR inférieur à 1 implique un effet négatif (diminution du risque) (ndlr).

4

Le rapport des taux d’incidence (IRR pour incidence rate ratio) est un rapport de deux taux d’incidence, soit le nombre de nouveaux cas d’une maladie observés pendant une période donnée, qui prend en compte le temps pendant lequel chacun des sujets a été exposé (ndlr).

5

Une bactérie spirochète responsable de la syphilis (ndlr).

6

Un protozoaire parasite intracellulaire du phylum Apicomplexa, responsable de la toxoplasmose (ndlr).

7

Les NOx regroupent notamment le monoxyde d’azote (NO) et le dioxyde d’azote (NO2) (ndlr).

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