Les mécanismes pro-résolutifs du macrophage efferocytique faisant suite à la digestion des cellules apoptotiques. L’étape de digestion des cellules apoptotiques (polynucléaires neutrophiles ou lymphocytes) par le macrophage est centrale dans la production de facteurs pro-résolutifs du fait de l’activation de différentes voies métaboliques. Ainsi, la dégradation des lipides des cellules apoptotiques induit, via la voie LXR, l’enzyme arachidonate 15-lipoxygénase (Alox15) impliquée dans la synthèse de lipides pro-résolutifs (SPM), mais aussi l’expression de récepteurs « eat-me », MerTK et la transglutaminase 2 [TGM2], ainsi que, via les voies PPAR δ et γ, Axl, MerTK, CD36, et de molécules de pontage comme MFG-E8. Ceci va stimuler l’efferocytose continue favorisant l’élimination des cellules apoptotiques sur une longue durée. Les acides gras vont aussi stimuler, via la forme oxydée du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), la voie de la sirtuine-1 (SIRT1) à l’origine de la production d’IL-10 [27]. La dégradation des protéines des cellules apoptotiques en acides aminés permet aussi d’exercer des fonctions pro-résolutives comme c’est le cas de la putrescine, issue de la dégradation de l’arginine, qui va stimuler l’efferocytose continue. Les SPM possèdent des propriétés pro-résolutives avec l’induction de l’arrêt du recrutement des cellules inflammatoires, l’apoptose des polynucléaires neutrophiles, la stimulation de l’efferocytose, et la reprogrammation des macrophages vers le profil Meff (macrophage efferocytique). Les facteurs de croissance libérés par les macrophages efferocytiques, comme le VEGF ou l’IGF1, stimulent la réparation tissulaire. Toutes ces propriétés pro-résolutives (notées dans les rectangles verts sur la figure) vont aboutir au retour à l’homéostasie cellulaire et tissulaire. À noter que les signaux « find-me » émis par les cellules mourantes et la reconnaissance des cellules apoptotiques peuvent aussi induire la synthèse de facteurs pro-résolutifs (voir [19]). Ainsi, les récepteurs « eat-me » induisent la synthèse de cytokines anti-inflammatoires (flèche violette) et, de manière indirecte via ces cytokines, participent à la reprogrammation des macrophages et à l’arrêt du recrutement des cellules inflammatoires (flèches violettes en tirets). L’astérisque identifie des voies qui peuvent différer entre les macrophages efferocytiques humains et murins : l’arginase [Arg-1], marqueur prototypique des macrophages anti-inflammatoires murins, est absente dans les mêmes macrophages humains, et la voie LXR n’est pas toujours anti-inflammatoire dans les macrophages humains (pour plus de détail, voir la référence [46]). Les flèches en trait pointillé représentent un lien faisant intervenir des intermédiaires non précisés dans cette figure (figure réalisée en partie avec le logiciel BioRender).