Mécanismes de détection par MDA5 des ARNv ne contenant pas de 2′-O-méthylations internes, et restriction par la nucléase ISG20. A. Lors de l’infection de cellules sauvages par le VIH, la transcription inverse du génome ARN méthylé débute simultanément avec le transit de la capside, du cytoplasme jusqu’au noyau. Le génome rétrotranscrit en ADN est intégré au génome de la cellule hôte avant d’être transcrit par l’ARN pol II. La 2′-O-MTase cellulaire FTSJ3 est recrutée au niveau du site de transcription des ARNv du VIH-1, et induit la méthylation du génome viral sur au moins 17 positions conservées. Les ARN génomiques sont encapsidés dans les nouveaux virions. Dans des cellules ∆FTSJ3, les ARNv produits et encapsidés dans les virions néosynthétisés sont en revanche hypo-méthylés. B..Lors de l’infection d’une cellule par des virions dont le génome ARN est normalement méthylé, les ARNv ne sont pas efficacement détectés par le senseur de l’immunité innée MDA5. La production d’IFN-I n’est donc pas stimulée. En revanche, les virions produits par les cellules ∆FTSJ3 produisent des ARNv hypo-méthylés, qui sont détectés par MDA5. MDA5 induit une cascade d’événements conduisant à une production d’IFN-I. Les IFN-I se fixent sur aux récepteurs IFNAR, qui déclenchent la voie de signalisation JAK/STAT conduisant à l’expression de centaines d’ISG. Parmi les ISG, l’exonucléase ISG20 dégrade les ARN hypo-méthylés, qui ne seront pas traduits, ce qui inhibe la réplication virale. (Figure partiellement réalisée à partir d’images Servier Medical Art, sous licence Creative Commons Attribution 3.0 Unported License - https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/).