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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 31, Numéro 10, Octobre 2015
Page(s) 895 - 903
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20153110016
Publié en ligne 19 octobre 2015

© 2015 médecine/sciences – Inserm

Rôle de l’intégrine α4β7 dans le homing lymphocytaire

Le système muqueux intestinal est le composant majeur du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue). Il regroupe plus de 40 % des lymphocytes totaux de l’organisme, ce qui en fait une des cibles majeures du virus VIH-1 (virus de l’immunodéficience humaine). Le GALT (gut-associated lymphoid tissue) est un système lymphoïde formé de sites inducteurs (les plaques de Peyer et les ganglions lymphatiques mésentériques) et de sites effecteurs (la lamina propria et les lymphocytes intraépithéliaux). Les leucocytes circulants traversent la barrière endothéliale pour rejoindre le tissu sous-jacent grâce à de nombreuses molécules d’adhésion, dont les intégrines. Ces dernières interviennent surtout dans les étapes tardives, une fois les cellules ralenties par l’interaction entre la sélectine leucocytaire et ses ligands PNAd (peripheral node addressin). Cependant, certaines intégrines, dont α4β7 et α4β1, interviennent également dans les premières étapes de l’adhésion des lymphocytes à la barrière endothéliale. Par la suite, les réactions entre les différents couples chimiokines/récepteurs (CCR7 [C-C chemokine receptor type 7]/CCL21 [chemokine (C-C motif) ligand 21] et CCL19, CCR9/CCL25, CCL20/CCR6, CCR10/CCL21) déclenchent une activation rapide des intégrines. Les leucocytes adhèrent alors à la paroi endothéliale, s’étalent, puis la traversent. Plusieurs intégrines participent à ce processus, en particulier α4β1 (VLA-4, very late antigen-4), α4β7 (LAPM-1, lymphocyte Peyer’s patch HEV adhesion molecules 1), αLβ2 (LFA-1, lymphocyte function-associated antigen-1) et αMβ2 (MAC-1, macrophage-1 antigen) (Figure 1) [1]. Dans le GALT, le homing (ou adressage en français, indiquant la migration des cellules vers une localisation particulière) et la rétention des lymphocytes sont sous la dépendance des intégrines de type β7 (α4β7 et αEβ7) et du couple CCL25/CCR9. α4β7 intervient dans 2 étapes indispensables : l’interaction entre α4β7 et MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1) assure le « roulement » lymphocytaire le long de la paroi, mais aussi – selon la conformation de l’intégrine – son adhésion ferme, et donc l’arrêt du lymphocyte. MAdCAM-1 est préferentiellement exprimée par les high endothelial venules (HEV) des plaques de Peyer et des nodules lymphoïdes mésentériques, mais aussi par les veinules post-capillaires de la lamina propria du petit et du gros intestin, et des glandes mammaires [2] (Tableau 1).

thumbnail Figure 1.

La superfamille des intégrines. Les intégrines sont subdivisées selon leurs sous- unités β. Certaines sous-unités α peuvent s’associer avec plusieurs sous-unités β. Chez l’homme, 24 hétérodimères ont été identifiés. Ils sont classés en 4 familles selon le type de ligand qui se fixe à l’intégrine : les récepteurs de la séquence RGD (Arg-Gly-Asp), les récepteurs de la laminine, les récepteurs des collagènes et les récepteurs spécifiques des leucocytes [2, 3] (adapté de [2]).

Tableau I.

Les molécules d’adhésion impliquées dans le recrutement lymphocytaire intestinal selon les différentes sections de l’intestin. MAdCAM-1 : mucosal cell adhesion molecule-1 ; VAP : vascular adhesion protein-1 ; PSGL-1 : P-selectin glycoprotein ligand-1 ; ICAM : intracellular adhesion molecule-1 ; VCAM-1 : vascular cell adhesion molecule-1 ; PNAd : peripheral node addressin.

Implication de l’intégrine α4β7 dans les MICI

Chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), l’altération de la perméabilité et de l’activation des cellules endothéliales explique l’influx de cellules immunitaires présentes dans le tractus intestinal [3]. Plusieurs molécules contrôlant la migration cellulaire, α4β1 et VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), le couple CCR9/CCL25, α4β7 et MadCAM-1, sont perturbées, entraînant un recrutement rapide et une rétention inappropriée de leucocytes. Ainsi, dans la maladie de Crohn, les veinules exprimant MAdCAM-1 sont plus abondantes dans la muqueuse inflammée, et l’expression de la protéine est augmentée au niveau de la muqueuse du côlon [2]. Étonnamment, lors des périodes d’activité de la maladie, l’expression de MAdCAM-1 est détectée dans des sites extra-intestinaux comme les amygdales, les yeux, la peau et le foie, induisant un influx de cellules immunitaires vers ces sites [4]. VCAM-1, dont les récepteurs sont les intégrines α4β1 et α4β7, est plus fortement exprimée lors d’épisodes inflammatoires. Cependant, la contribution du couple α4β7/VCAM-1 au recrutement lymphocytaire semble n’intervenir que lors d’une inflammation. Le rôle des chimiokines et de leurs récepteurs est très important. Ainsi, la liaison de CCL25 à CCR9 provoque des changements conformationnels de l’intégrine α4β7, et le blocage de cette interaction réduit l’iléite chronique chez la souris [5].

Blocage de l’intégrine α4β7 par des anticorps monoclonaux dans les MICI

Au niveau des muqueuses, les lymphocytes CD4+ Th17 sont très abondants. Cette sous-population lymphocytaire sécrète principalement de l’IL(interleukine)-17, mais aussi de l’IL-22 et de l’IL-29 [6]. L’IL-17 stimule la production de peptides antimicrobiens et participe au maintien de l’intégrité de la barrière intestinale [7]. Les lymphocytes CD4+ Th17 semblent jouer un rôle majeur au niveau des muqueuses. De nombreux phénomènes inflammatoires et auto-immuns s’accompagnent de perturbations de ces cellules. Ainsi, il existe un déséquilibre du ratio entre les lymphocytes Th17 et les lymphocytes Treg (lymphocytes T régulateurs). Les lymphocytes CD4+ Treg maintiennent la tolérance immunitaire en sécrétant de l’IL-10, du TGF β (transforming growth factor) ou de l’IL-35. Les lymphocytes Th17 et les lymphocytes Treg proviennent d’un même précurseur et leur différenciation respective est contrôlée par des facteurs de transcription, respectivement RORγ (retinoid-related orphan receptor g) et FoxP3 (Forkhead box P3), dont l’expression est inversement corrélée. Lors des MICI, le rapport Th17/Treg s’accroît, provoquant une amplification des voies de signalisation conduisant à une réponse pro-inflammatoire. Ce recrutement lymphocytaire pathologique dans l’intestin est caractéristique des MICI. Il joue un rôle central dans l’émergence et la progression de la maladie. Afin d’interférer avec ce processus et de séquestrer les lymphocytes dans les organes lymphoïdes secondaires pour éviter leur migration vers les sites d’inflammation, des anticorps monoclonaux (Acm) ciblant les interactions entre α4β7 et MAdCAM-1 ont été développés pour le traitement des MICI [8, 9].

Anticorps anti-α4

Le natalizumab (Tysabri), une IgG4 monoclonale (Acm) recombinante humanisée dirigée contre α4, est le premier Acm ciblant une intégrine utilisé en thérapeutique ; il a été développé et approuvé pour le traitement de la sclérose en plaques [45]. Il se fixe sur le domaine α4 et, ainsi, empêche la liaison entre α4β7 et MAdCAM-1 ou entre α4β1 et VCAM-1. Les premiers essais chez l’animal ont apporté une preuve directe de l’effet anti-adhérence du natalizumab dans l’encéphalomyélite auto-immune. Dans ces conditions, les leucocytes ne peuvent plus traverser la barrière hémato-encéphalique [10]. Les essais précliniques réalisés dans un modèle expérimental de tamarins présentant une MICI montrent l’effet anti-inflammatoire de ces Acm, avec l’observation d’une diminution des lymphocytes et des neutrophiles exprimant α4β7 [11]. Chez l’homme, dans des essais randomisés, 40 % des patients atteints d’une maladie de Crohn modérée à sévère répondent au natalizumab et sont en rémission, contre seulement 8 % des patients du groupe placebo [12]. Des effets indésirables très sévères peuvent cependant survenir dans de rares cas, comme une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)1 due à une réactivation neurologique du virus humain JC, membre de la famille des Polyomaviridae 2.

D’autres essais randomisés en double aveugle réalisés chez des patients atteints de maladie de Crohn ont montré le bénéfice de ce traitement pour l’amélioration de l’index d’activité de la maladie [8, 13, 14]. Malgré son efficacité, le natalizumab n’a jamais reçu en Europe d’autorisation de mise sur le marché pour la maladie de Crohn en raison du risque de LEMP (risque 1/1000) [15]. Ces mêmes risques concernent un autre médicament administré par voie orale (l’AJM300), antagoniste de la sous-unité α4 de l’intégrine, efficace chez les patients présentant une maladie de Crohn active [16].

Anticorps ciblant spécifiquement l’intégrine α4β7

En restreignant son action à la migration leucocytaire intestinale, un ciblage spécifique de la sous-unité β7 ou de l’hétérodimère α4β7 pourrait améliorer la spécificité de l’Acm et diminuer théoriquement le risque de LEMP. Plusieurs Acm spécifiques de la sous-unité β7 ou de α4β7, administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée, ont ainsi été développés.

  • Le védolizumab (MLN-02, Takeda), approuvé par la FDA (food and drug administration) est un Acm IgG1 humanisé dirigé spécifiquement contre l’intégrine α4β7. MAdCAM-1 étant fortement exprimée au niveau intestinal, le védolizumab présente un certain avantage sur le natalizumab [9]. Dans l’essai initial pilote de phase II, réalisé chez 181 patients atteints de rectocolite hémorragique, les taux de rémission chez les sujets traités avec védolizumab sont significativement supérieurs à ceux du groupe de patients ayant reçu le placebo [8]. Cependant, certains patients traités par le védolizumab développent des anticorps anti-anticorps après huit semaines de traitement. Le taux de rémission chez ces patients n’est pas différent de celui du groupe placebo (12 %). Cela contraste avec le taux élevé de rémission (42 %) des patients traités par védolizumab qui ne développent pas d’anticorps contre cet Acm. Cette réponse immunologique intense chez une proportion importante de patients, associée à une efficacité thérapeutique réduite, a été mise sur le compte de la voie d’administration intraveineuse. Une autre étude de phase II, réalisée sur 185 patients, a montré une réponse significativement différente entre les groupes traités et placebo. Comme dans l’étude précédente, des anticorps anti-anticorps humains sont retrouvés chez les patients ayant reçu des doses de védolizumab de 0,5 mg/kg.

  • Une nouvelle molécule, appelée AMG 181 (Amgen), est actuellement en test dans deux essais de phase I. Cet anticorps, une IgG2 spécifique de l’hétérodimère α4β7, bloque la fixation de MAdCAM-1. La première étude a évalué l’innocuité d’une injection sous-cutanée de plusieurs doses d’AMG 181 chez des patients sains ou atteints de rectocolite hémorragique active. La seconde a examiné quatre doses d’AMG 181 chez des sujets sains ou atteints de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique active. L’innocuité du produit a été établie. Des études de phase II ont commencé chez des sujets atteints de ces deux maladies3. Une autre étude a été réalisée chez le singe pour déterminer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d’AMG 181. Ce produit reste un des meilleurs espoirs de traitement des MICI grâce à son potentiel pharmacologique, sa faible immunogénicité, sa spécificité intestinale, et son innocuité.

  • L’étrolizumab (rhuMAb-anti-β7, développé par Genentech/Roche) est un Acm IgG1 humanisé ciblant l’intégrine β7. Il est dérivé d’un Ac de rat dirigé contre la molécule de la souris, nommé FIB 504, qui reconnaît l’intégrine humaine. Il inhibe la fixation de MAdCAM-1 sur α4β7, mais aussi celle de la cadhérine sur αEβ7. Cet Acm empêche donc, outre la migration lymphocytaire dans l’intestin, la rétention des lymphocytes intraépithéliaux exprimant l’intégrine αEβ7. Plus de 95 % des lymphocytes T intra-épithéliaux expriment l’intégrine αEβ7. Le ligand de αEβ7, la E-cadhérine, est surexprimé dans le côlon des patients atteints de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique. Des études précliniques ont montré l’aptitude de ces anticorps anti-αEβ7 à retarder et diminuer la persistance de l’inflammation dans des modèles de colite chez la souris IL-2-/-. Cette diminution a été associée à une réduction du nombre des lymphocytes T CD4+ de la lamina propria exprimant αEβ7. Par ailleurs, l’administration chez le singe a montré une augmentation du taux de lymphocyte β7+ circulants, sans effet sur les lymphocytes β7- périphériques. Cet Acm anti-β7 semblerait donc bloquer sélectivement la migration lymphocytaire vers l’intestin, sans altérer la migration vers les autres tissus [17]. L’innocuité et la pharmacologie de l’étrolizumab ont été évaluées chez 48 patients présentant une maladie de Crohn modérée à sévère, dans un essai randomisé en double aveugle de phase 1. Une amélioration clinique de la maladie a été observée chez les patients traités [18]. Dans des études de phase 2, les patients présentant une rectocolite hémorragique modérée à sévère ont été traités, soit par trois doses de 100 mg/mois d’étrolizumab, soit par une dose de charge de 420 mg, suivie de 3 injections de 300 mg/mois. Une rémission est survenue chez 20,5 % des patients, après 10 semaines pour le groupe traité avec 100 mg/mois d’étrolizumab ; cette proportion est de 10,3 % pour le groupe ayant reçu une dose de charge puis 3 injections, et de 0 % pour le groupe placebo [19]. Cet anticorps semble être bien toléré et les études de phase III sont en cours (NTC02171429).

Molécules ciblant d’autres médiateurs de la migration cellulaire

Parmi ces nouvelles molécules dont certaines sont en cours de tests dans des essais cliniques, nous citerons deux Acm, dirigés contre ICAM-1 (intercellular adhesion molecule) et MAdCAM-1, et un inhibiteur du récepteur CCR9. Alicaforsen (un anticorps spécifique de ICAM-1) est inefficace dans le traitement de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique. Dans un essai réalisé chez des patients atteints de maladie de Crohn active, modérée à sévère (essai PROTECT-1), l’inhibiteur du récepteur CCR9 (CCX282-B) semble avoir une efficacité clinique par rapport au placebo. PF-00547659 (développé par les laboratoires Pfizer) est un Acm IgG2 dirigé contre MAdCAM-1. Un essai multicentrique randomisé réalisé en double aveugle chez 80 patients atteints de rectocolite hémorragique active, modérée à sévère, montre des taux de réponse (évalués par endoscopie) après 4 et 12 semaines de 50 % et 42 % respectivement dans le groupe traité contre 26 % et 29 % dans le groupe placebo. Ces différences ne sont pas significatives [20]. L’innocuité du produit est actuellement évaluée dans deux essais4.

Implication de l’intégrine α4β7 dans la physiopathologie du virus VIH

Les lymphocytes T mémoires CD4+ α4β7+ sont les cibles préférentielles du VIH

L’intégrine α4β7 est importante pour l’infection de la muqueuse cervicale

Lors d’un rapport sexuel, la contamination par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) requiert que les particules virales – libres ou associées à des cellules infectées – traversent l’épithélium muqueux. Le virus doit ensuite être véhiculé vers les nodules lymphoïdes au niveau des sites inducteurs de l’intestin [21]. Des résultats récents montrent que le VIH-1 est capable de cibler les lymphocytes T CD4+ α4β7+ de la muqueuse vaginale et d’utiliser la capacité de migration de ces cellules vers les nodules lymphoïdes mésentériques et les plaques de Peyer de l’intestin. [22]. Plusieurs arguments confirment ce rôle probable des lymphocytes T exprimant α4β7: chez le macaque, deux à quatre jours après l’infection, la quantité d’ADN gag 5 du virus de l’immunodéficience simienne (VIS, équivalent du VIH humain chez le singe) est 5 fois plus importante dans les lymphocytes T CD4+ exprimant α4β7 que dans ceux qui ne l’expriment pas [23] ; on retrouve un risque accru de transmission du VIH en cas d’association avec des infections sexuellement transmissibles (comme Chlamydia trachomatis) qui sont associées à une augmentation des lymphocytes mémoires α4β7+ [24] ; on observe des proportions élevées de lymphocytes T α4β7+ (en majorité α4β7int) au niveau de la muqueuse cervicale (> 25 % des LT) [25], et de lymphocytes T CD4+ activés exprimant les 2 corécepteurs du VIH (CXCR4 et CCR5) ; une sensibilité accrue des lymphocytes T CD4+ α4β7fort humains et simiens à une infection productive in vivo, comparée à celle des lymphocytes exprimant peu ou pas l’intégrine α4β7 est également observée [2628]. De toute évidence, la composition du système immunitaire avant contamination influence le déroulement de l’infection, puisque chez le macaque, un fort taux de CD4+ mémoires α4β7fort dans le rectum confère une susceptibilité accrue à l’infection et à des taux de charge virale aiguë élevés.

α4β7 est importante pour la migration des lymphocytes CD4+ Th17 vers l’intestin

Comme c’est le cas pour les lymphocytes CD4+ α4β7+, la proportion de CD4+ Th17 est plus importante au niveau du col de l’utérus qu’en périphérie (7 % vs 1,25 %). Ces cellules coexpriment les récepteurs CCR5 et α4β7. Apparemment, la déplétion des lymphocytes CD4+ Th17 avant l’infection entraînerait une réduction du ratio Th17/Treg et des taux de charge virale plus importants à 6 mois [29]. Les lymphocytes CD4+ Th17 de la muqueuse vaginale expriment deux récepteurs de recrutement lymphocytaire intestinal, CCR6 et l’intégrine α4β7. Les lymphocytes CD4+ CCR6+ β7+ semblent plus sensibles à l’infection que les cellules CD4+ CCR6- β7+, conférant à ces cellules le pouvoir de disséminer le virus dans le GALT via l’axe CCL20/CCR6 et l’interaction α4β7/MadCAM-1.

Déplétion des populations lymphocytaires au cours de l’infection par le VIH-1

L’infection par le VIH-1 est associée à une déplétion rapide et irréversible des lymphocytes T CD4 du tissu lymphoïde intestinal. Ceci entraîne des séquelles, comme l’inflammation intestinale ou des problèmes de malabsorption apparente, observées lors d’infections chroniques. Le taux de déplétion des lymphocytes T CD4+ α4β7fort dans le sang reflète celui de l’intestin. Ceci suggère que l’expression d’α4β7 sur les lymphocytes CD4 périphériques pourrait être utilisée comme marqueur afin d’évaluer le compartiment intestinal, en particulier lors d’une reconstitution lymphocytaire intestinale sous traitement. L’inoculation du SIV chez des macaques entraîne une déplétion intestinale persistante des lymphocytes T CD4+ et des lymphocytes T CD4+ α4β7fort due à une réplication virale toujours active, partiellement corrigée par le traitement. Chez certains patients positifs pour le VIH, une perturbation de l’axe CCR9-CCL25 peut exister et participer à la non-reconstitution immunitaire [30]. Les cellules CD4+ α4β7fort synthétisent les cytokines IFNγ (interféron) et IL-17 dans un rapport proche de 2, alors qu’il est supérieur à 10 pour les CD4+ α4β7-. La perte des lymphocytes T CD4+ Th17 et l’augmentation des lymphocytes Treg intestinaux sont associées à une activation immune intense et une translocation microbienne, indiquant une perte d’intégrité de la barrière intestinale, et à un pronostic défavorable de l’infection (Figure 2). Toutefois, chez les singes sooty mangabeys et les african green monkeys, hôtes naturels du VIS, les lymphocytes Th17 intestinaux semblent être préservés, suggérant un mécanisme dans lequel le tractus gastro-intestinal est protégé malgré la perte des lymphocytes CD4 [31]. La reconstitution efficace de la barrière intestinale chez les patients infectés par le VIH et traités, est donc essentielle pour réduire l’inflammation chronique. Dans l’infection par le VIS ou le VIH, le rôle des lymphocytes T régulateurs est controversé. S’ils semblent protéger l’organisme des effets délétères de l’activation immunitaire [32], leur accroissement conduit à une progression plus rapide de la pathologie [33]. Au cours des étapes de l’infection par le VIS, les lymphocytes T CD8+ α4β7fort sont conservés dans l’intestin comme dans les autres tissus. La préservation de la population de lymphocytes CD8+ est probablement due, en partie, à l’existence d’une compensation du recrutement via α4β7. La présence de lymphocytes CD8+ α4β7+ effecteurs, anti-VIH, à proximité des lymphocytes CD4+, permet d’avoir un contrôle de la réplication virale in vivo. Dans certaines structures intestinales, notamment les plaques de Peyer, le recrutement des lymphocytes repose majoritairement sur l’axe CCL20/CCR6, contrairement à d’autres sites comme la lamina propria, où le recrutement relève de l’interaction avec α4β7/MadCAM-1. Les lymphocytes CD8+ α4β7+ expriment trop faiblement CCR6 pour pouvoir être recrutés en grand nombre dans les plaques de Peyer. Ainsi, les lymphocytes CD4+ CCR6+ échappent au contrôle antiviral des lymphocytes CD8+ α4β7+ et génèrent un foyer de réplication virale active. L’ensemble de ces données démontrent un rôle important de la modulation de l’expression de cette intégrine ou de la redistribution de cette sous-population lors de l’infection [27].

thumbnail Figure 2.

Les réponses cellulaires T contre les bactéries pathogènes dans le GALT avec et sans infection par le VIH/VIS. A. Les pathogènes entériques infectant la muqueuse intestinale induisent une activation des cellules T naïves qui se différencient préférentiellement en lymphocytes T CD4+ Th17. L’activation et le recrutement des neutrophiles sont sous la dépendance de la production de cytokines par les cellules Th17. Ils induisent la libération de peptides microbicides et favorisent la création de jonctions serrées favorisant la clairance des pathogènes en limitant la dissémination bactérienne. B. La déplétion sévère des lymphocytes T CD4+ de la muqueuse intestinale pendant l’infection par le VIH ou le VIS est majoritairement de profil Th1 et Th17. Ceci altère la réponse immunitaire vis-à-vis des bactéries pathogènes. En revanche, les lymphocytes T CD8+ deviennent fortement activés et induisent l’apoptose des cellules infectées. CD : cellule dendritique ; MΦ : macrophage ; VIS : virus de l’immunodéficience simienne ; TGF-β : transforming growth factor b ; Treg : cellules T régulatrices (adaptée de Dandekar [8]).

Interaction α4β7-gp120 au niveau moléculaire

Le VIH-1 interagit avec l’intégrine α4β7 via la gp1206, provoquant notamment une rapide activation de LFA-1 [34]. Il est important de souligner que la dissémination du virus de cellule à cellule est beaucoup plus efficace que l’infection d’une cellule par le virion lui-même. L’intégrine α4β7 est présente à la surface des lymphocytes au sein d’un complexe formé avec la molécule CD4, récepteur du virus, qui capture les virions (Figure 3). À la différence des récepteurs d’entrée du VIH-1 (CD4 et CCR5), l’intégrine α4β7 ne semble pas indispensable à la réplication virale in vitro [35]. L’interaction gp120/α4β7, conservée pour les 4 sous-types majeurs du virus VIH-1, joue probablement un rôle crucial durant les phases précoces de l’infection [34]. Au niveau du virus, le site de reconnaissance se situe dans la boucle V2 de la gp120, dans la séquence peptidique Leu-Asp-Val située en positions 182-184 (séquence HXB2). Elle est structurellement semblable à celle des ligands naturels de l’intégrine [36]. L’alignement de séquence de 976 glycoprotéines gp120 montre une conservation, dans 98 % des cas, de l’acide aspartique en position 183, suggérant que cette interaction fournit un avantage sélectif au virus [34]. À la différence de celle du VIH-1, l’enveloppe du VIS de sooty mangabey 7 contient le tripeptide Asp-Leu-Val, mais ceci ne perturbe pas la fixation à α4β7. Ainsi, le tripeptide Leu-Asp-Val, localisé dans la boucle V2 de la gp120 proche de l’apex des spicules trimériques, est placé à une position idéale pour un engagement initial avec l’intégrine α4β7 [37]. Au cours de l’infection, certains motifs de glycosylation apparaissent sur la gp120 qui masquent les épitopes reconnus par les anticorps neutralisants produits par l’hôte. Cette maturation semble également réduire l’affinité de la gp120 pour l’intégrine α4β7.

thumbnail Figure 3.

Représentation schématique du complexe α4β7/CD4 et de la gp120 trimérique (adaptée de [42]).

Signatures génétique et phénotypique du virus « transmitted/founder » et intégrine α4β7

Lors de la transmission muqueuse du virus VIH-1, une seule population virale est sélectionnée parmi les quasi-espèces présentes dans l’inoculum infectant [36]. Une seconde sélection apparaît lors de l’étape de dissémination vers le GALT pour un seul variant nommé virus transmitted/founder (T/F), à partir duquel dériveront d’autres virus génétiquement différents. L’affinité préfèrentielle de l’enveloppe virale du virus T/F pour l’α4β7 pourrait être l’une des caractéristiques majeures expliquant la sélection de cette souche. Peu d’enveloppes issues des souches A et C se fixent fortement à l’intégrine α4β7, et l’affinité de plusieurs d’entre elles diminue au cours du temps [36].

Blocage de l’intégrine α4β7 : une stratégie thérapeutique encourageante dans l’infection VIH

La capacité de bloquer la liaison de la gp120 à l’α4β7 de certains Acm de souris dirigés contre une partie de l’hétérodimère a été évaluée en utilisant des lymphocytes CD4+ et CD8+ activés par l’acide rétinoïque (qui induit une augmentation d’expression d’α4β7) et des lignées cellulaires exprimant fortement l’intégrine. Les Acm de souris HP2/1, L25 et 2B4, spécifiques de la chaîne α4 humaine, inhibent la fixation de la gp120 à l’intégrine [34]. Certains entraînent un retard de la réplication virale comme en attestent des taux de p248 plus faibles 6 jours après l’infection [26]. Les épitopes contre lesquels sont dirigés ces Acm sont très proches des sites reconnus par MAdCAM-1. L’Acm Act-1, spécifique de α4β7, inhibe également la fixation de la gp120 aux cellules. Ces Acm neutralisent l’infection de cellules dendritiques et de lymphocytes CD4+ exprimant α4β7 isolés d’explants de muqueuse vaginale, exposés au virus libre ou opsonisé par le complément [38]. Chez le macaque Rhésus, l’administration d’un Acm anti-α4β7 juste avant ou 28 jours après une infection par le VIS, réduit considérablement la virémie et la quantité d’ADN proviral intégré dans le GALT [39]. Dans un modèle d’infection aiguë du macaque rhésus, l’injection par voie intraveineuse d’un anticorps anti-α4β7 a permis de réduire significativement les charges virales plasmatique et intestinale tissulaire [40]. Ce traitement semble augmenter la quantité de lymphocytes CD4+ naïfs et mémoires dans le sang, en particulier les cellules exprimant CCR5 (C-C chemokine receptor type 5) [39]. Cette stratégie d’utilisation d’agents qui bloquent spécifiquement et efficacement le complexe α4β7 apparaît ainsi très prometteuse. Il faut néanmoins mentionner l’inefficacité d’un anticorps bloquant l’intégrine α4 (Natalizumab), déjà utilisé en clinique dans le traitement de la maladie de Crohn et de la sclérose en plaques [45] (voir ci-dessus), qui a été testé pour bloquer l’infection in vitro de lymphocytes CD4+ α4β7fort par différentes souches de VIH-1 [40]. La spécificité de cet anticorps pour les lymphocytes semble cependant faible dans ces travaux. Des différences ont été observées dans l’efficacité des Acm selon que les enveloppes virales proviennent de sous-types C, T/F ou de virus chroniques. Dans des systèmes expérimentaux utilisant des pseudovirus exprimant certains gènes d’enveloppe, les anticorps anti-α4β7 (comme Act-1) et anti-α4 (comme 2B4) n’inhibent ni l’infection, ni la réplication du virus, dans des lymphocytes CD4+ traités par l’acide rétinoïque, bien que chaque construction de T/F et de virus chronique possède le motif tripeptidique Leu-Asp-Val et de faibles nombres de PNG (potential N-glycosylation [PNG] sites) dans les régions V1/V2 de la gp120, qui sont toutes les deux nécessaires à la bonne fixation de cette dernière à α4β7. L’explication viendrait de la capacité qu’ont les Acm (Act-1 et 2B4) à induire la formation d’agrégats cellulaires qui favorisent la production virale et la dissémination du virus de cellule à cellule [41].

Conclusions

Une des stratégies thérapeutiques utilisée à ce jour pour réduire l’inflammation intestinale observée dans les MICI consiste à réduire le trafic immunitaire au niveau du GALT. Plusieurs antagonistes de l’intégrine α4β7 sont utilisés dans le traitement de la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique. Dans le contexte de l’infection par le VIH, ces antagonistes peuvent également bloquer l’interaction entre la protéine d’enveloppe virale gp120 et l’α4β7. Ceci permet d’envisager d’utiliser ces molécules dans une approche soit prophylactique, soit curative chez des patients infectés par ce virus [7].

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

A. Girard a été financé par une allocation de recherche doctorale de la région Rhône-Alpes (France). Les travaux ont été soutenus par des bourses de recherche provenant de la région Rhône-Alpes, l’Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites virales (ANRS), et Sidaction.


1

La LEMP est une infection subaigüe démyélinisante du système nerveux central.

2

Le virus JC est un polyomavirus présent sous forme latente dans l’organisme de près de 80 % des adultes sains.

3

Essais cliniques NCT01696396 (rectocolite) ou NCT01696396 (Crohn). Voir clinicaltrials.gov

4

Essais cliniques en cours dans la maladie de Crohn (NCT01276509) et la rectocolite hémorragique (NCT01620255).

5

Le gène gag code les protéines de la capside et du core (p13, p18, p24) du virus VIH.

6

La gp120 est la glycoprotéine de l’enveloppe du VIH.

7

Le VIH-2 présente une forte homologie avec le VIS infectant le singe sooty mangabey.

8

La p24 est une protéine de l’enveloppe du VIH utilisée en diagnostic. C’est un marqueur de la réplication virale.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Les molécules d’adhésion impliquées dans le recrutement lymphocytaire intestinal selon les différentes sections de l’intestin. MAdCAM-1 : mucosal cell adhesion molecule-1 ; VAP : vascular adhesion protein-1 ; PSGL-1 : P-selectin glycoprotein ligand-1 ; ICAM : intracellular adhesion molecule-1 ; VCAM-1 : vascular cell adhesion molecule-1 ; PNAd : peripheral node addressin.

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

La superfamille des intégrines. Les intégrines sont subdivisées selon leurs sous- unités β. Certaines sous-unités α peuvent s’associer avec plusieurs sous-unités β. Chez l’homme, 24 hétérodimères ont été identifiés. Ils sont classés en 4 familles selon le type de ligand qui se fixe à l’intégrine : les récepteurs de la séquence RGD (Arg-Gly-Asp), les récepteurs de la laminine, les récepteurs des collagènes et les récepteurs spécifiques des leucocytes [2, 3] (adapté de [2]).

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Les réponses cellulaires T contre les bactéries pathogènes dans le GALT avec et sans infection par le VIH/VIS. A. Les pathogènes entériques infectant la muqueuse intestinale induisent une activation des cellules T naïves qui se différencient préférentiellement en lymphocytes T CD4+ Th17. L’activation et le recrutement des neutrophiles sont sous la dépendance de la production de cytokines par les cellules Th17. Ils induisent la libération de peptides microbicides et favorisent la création de jonctions serrées favorisant la clairance des pathogènes en limitant la dissémination bactérienne. B. La déplétion sévère des lymphocytes T CD4+ de la muqueuse intestinale pendant l’infection par le VIH ou le VIS est majoritairement de profil Th1 et Th17. Ceci altère la réponse immunitaire vis-à-vis des bactéries pathogènes. En revanche, les lymphocytes T CD8+ deviennent fortement activés et induisent l’apoptose des cellules infectées. CD : cellule dendritique ; MΦ : macrophage ; VIS : virus de l’immunodéficience simienne ; TGF-β : transforming growth factor b ; Treg : cellules T régulatrices (adaptée de Dandekar [8]).

Dans le texte
thumbnail Figure 3.

Représentation schématique du complexe α4β7/CD4 et de la gp120 trimérique (adaptée de [42]).

Dans le texte

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