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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 30, Numéro 11, Novembre 2014
Cils primaires et ciliopathies
Page(s) 1034 - 1039
Section Cils primaires et ciliopathies
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20143011018
Publié en ligne 10 novembre 2014

© 2014 médecine/sciences – Inserm

Longtemps considéré comme un organite vestigial [1], le cil primaire connaît depuis une quinzaine d’années un regain d’intérêt scientifique considérable par les découvertes d’une part, de sa présence à la surface de la plupart des cellules et, d’autre part, de son rôle comme centre intégrateur impliqué dans la détection, l’interprétation et la transmission de nombreux signaux intra- et extracellulaires [2, 3]. L’importance du cil primaire a été confortée par de nombreux travaux démontrant son rôle dans le cycle cellulaire, le développement embryonnaire, et par la mise en évidence qu’un dysfonctionnement du cil primaire serait impliqué dans des maladies aussi diverses que les ciliopathies, l’obésité ou le cancer [4]. La compréhension des mécanismes reliant le dysfonctionnement ciliaire à l’obésité ouvre un nouveau champ d’exploration à la croisée de nombreux domaines scientifiques de la biologie moderne. Même si l’obésité a été étudiée chez de nombreux modèles murins d’altérations de gènes ciliaires [6569], cette revue se focalisera essentiellement sur les modèles de syndrome de Bardet-Biedl (BBS), les plus étudiés à la fois chez l’homme et chez la souris1 .

Le cil primaire, les ciliopathies et leurs traits cliniques caractéristiques

Le cil primaire est une structure polarisée, qui émane du corps basal et se projette à la surface des cellules. C’est une structure dynamique présente dans les cellules en phase G0 dont la formation et la résorption sont étroitement liées au cycle cellulaire [2, 5, 6]. Cette dynamique et le renouvellement des éléments constitutifs du cil sont assurés par un système de transport intra-ciliaire appelé IFT pour intraflagellar transport qui transporte de manière antérograde et rétrograde des complexes cargos via des protéines motrices [7, 8]. Lorsque surviennent des anomalies d’origine génétique induisant un défaut au niveau de cet organite, celles-ci causent des pathologies, souvent syndromiques, que l’on nomme les ciliopathies [9, 10]. Les ciliopathies font partie d’une classe émergente de maladies génétiques rares, qui affectent le bon fonctionnement du cil primaire et pour lesquelles il existe une grande variabilité phénotypique (voir Tableau I) [11]. En effet, les ciliopathies [12] se traduisent cliniquement par un large spectre d’atteintes, pouvant toucher soit un seul organe, la rétine, dans le cas de l’amaurose congénitale de Leber, soit plusieurs organes, par exemple dans les syndromes de Bardet-Biedl (BBS ; MIM : 209900) et d’Alström (ALMS ; MIM : 203800) ; BBS et ALMS, bien que divergeant quant à la survenue d’un diabète, sont les deux principales ciliopathies souvent associées à une obésité morbide. À ce jour, le BBS est l’une des ciliopathies les plus étudiées avec 19 gènes identifiés (BBS1-19) [1331] tandis que le syndrome d’Alström n’a été associé qu’à un seul gène (ALMS1) [32]. À l’instar de nombreuses maladies génétiques rares, on constate un vif intérêt pour l’étude de ces ciliopathies qui, en associant de facto un gène donné à une pathologie donnée, peuvent faciliter l’étude des mécanismes associés. C’est notamment le cas pour le phénotype de l’obésité présent dans le BBS pour lequel plusieurs études ont démontré des relations remarquables entre l’inactivation d’un gène Bbs et l’obésité [33, 34]. Ceci est d’autant plus important qu’au regard de la recrudescence des cas et causes d’obésité à l’échelle mondiale [35], l’étude de l’obésité dans un contexte BBS permet d’espérer l’identification de nouveaux mécanismes et de nouvelles cibles pour mieux combattre cette pandémie moderne2.

Tableau I

Synthèse des principales manifestations cliniques des différents syndromes ciliopathiques. Absent, Atteinte bégnine, Atteinte modérée, Atteinte sévère.

ACL : amaurose congénitale de Leber ; NPHP : néphronophtise ; SLSN : Senior-Loken ; JBTS : syndrome de Joubert ; MKS : syndrome de Meckel-Gruber ; OFD1 : oral-facial-digital syndrome 1 ; JATD : syndrome de Jeune ; BBS : syndrome de Bardet-Biedl ; ALMS : syndrome d’Alström ; MORM : mental retardation, truncal obesity, retinal dystrophy and micropenis.

L’obésité dans le contexte du BBS

L’obésité ou surcharge pondérale est caractérisée par une mesure d’indice de masse corporelle (IMC) supérieure à 30 kg/m2. Cet état survient lorsqu’un déséquilibre s’installe entre la prise alimentaire et la dépense énergétique d’un individu. Malheureusement, derrière cette phrase simple se cache une réalité complexe [36, 37], car, tel l’apport d’oxygène, l’apport d’énergie étant vital à la survie, les organismes ont développé, au cours de l’évolution, toute une batterie de régulateurs, activateurs et inhibiteurs d’appétit et de dépense énergétique. Cette multitude de signaux, ainsi que leurs interactions, rend extrêmement difficile la compréhension fine des causes de l’obésité et l’élaboration de stratégies de lutte efficace.

L’hypothèse d’un dysfonctionnement hypothalamique

Dans le cas de l’obésité associée au BBS, plusieurs hypothèses ont été émises. La plus communément admise est celle de la première description clinique du syndrome par George Bardet, en 1920. Il soupçonna une dérégulation hormonale au niveau hypothalamique [38]. L’hypothalamus apparaît comme un centre intégrateur des signaux périphériques contrôlant l’équilibre entre la prise alimentaire et la dépense énergétique [39] (voir Figure 1A ). Il possède des neurones ciliés exprimant les protéines BBS, et est subdivisé en plusieurs noyaux neuronaux en fonction des hormones détectées et des différentes protéines exprimées, comme les noyaux arqués et para-ventriculaires [4345]. Ces neurones portent sur leurs cils différents récepteurs hormonaux dont les récepteurs de la leptine, hormone de la satiété, synthétisée et sécrétée en majorité par le tissu adipeux. Cette hormone peut se fixer sur deux groupes de neurones hypothalamiques ciliés, à savoir les neurones orexigènes neuropeptide Y/Agouti-related protein (NPY/AgRP) [40, 41] (stimulant l’appétit) et les neurones anorexigènes pro-opiomélanocortine (POMC) [42] (inhibant l’appétit).

thumbnail Figure 1.

Représentation des différentes hypothèses sur l’origine de l’obésité dans le cadre du syndrome de Bardet-Biedl.

L’hypothèse féconde de George Bardet a abouti à de nombreux résultats notamment l’observation d’un métabolisme au repos normal chez les patients BBS [43], ce qui tend à suggérer que l’obésité, dans le cadre d’un BBS, pourrait être liée à un dysfonctionnement de la régulation de la satiété. Cette contribution partielle a pu être montrée chez les souris Bbs2-/-, Bbs4-/-, Bbs6-/-, qui, malgré une hyperleptinémie et un régime contrôlé, devenaient obèses. De plus, une réduction de l’expression hypothalamique de POMC indiquait une perte de réponse à la leptine chez ces souris [44]. Ceci semble être lié au défaut d’adressage des récepteurs de la leptine au niveau du cil primaire constaté chez les souris Bbs1-/-, Bbs2-/- [45], qui semble corrélé au comportement d’hyperphagie observé chez les modèles Bbs et chez l’Homme [46, 47]. Toutefois, ce mécanisme de régulation n’est pas encore totalement élucidé.

Autres hypothèses impliquant le tissu adipeux et d’autres tissus endocriniens

Cependant, bien que l’origine hypothalamique de l’obésité associée à une hyperphagie demeure l’hypothèse privilégiée dans le BBS, plusieurs travaux publiés durant ces cinq dernières années sont venus la nuancer. En effet, il a été démontré que chez des souris porteuses de mutations des gènes ciliaires, le développement du tissu adipeux était accru malgré une prise alimentaire contrôlée. De plus, non seulement les protéines BBS étaient exprimées dans les adipocytes, mais on observait également un pic d’expression lors de la phase de différenciation adipogénique [48]. Il a ensuite été établi que ces protéines BBS jouaient un rôle régulateur dans les étapes de différenciation adipogénique, et que l’inactivation des gènes Bbs4 [49], Bbs10 et Bbs12 favorisait la voie adipogénique dans les cellules précurseurs (voir Figure1B). Finalement, un taux élevé de leptine circulante [44] a été mis en évidence chez les souris mutantes Bbs4 ainsi qu’une réponse intacte à la leptine dans l’hypothalamus, ceci avant même l’apparition de l’obésité [50]. Tous ces résultats indiquent, selon toute vraisemblance, que l’axe adipo-hypothalamique ne contribuerait que partiellement à l’apparition de l’obésité dans le BBS.

L’hypothalamus et le tissu adipeux ont été les tissus les plus analysés, cependant, d’autres organes endocriniens connus pour intervenir dans l’obésité (voir Figure 1C ) pourraient jouer un rôle insoupçonné dans l’obésité associée aux ciliopathies. En effet, si la leptine du tissu adipeux est détectée par l’hypothalamus, elle n’est pas la seule hormone pouvant réguler la prise alimentaire et la dépense énergétique. L’insuline du pancréas, le pancreatic polypeptide Y (PYY) de l’intestin et la ghréline de l’estomac sont tous détectés par l’hypothalamus. Comme il a été démontré pour le récepteur du PYY, le neuropeptide Y type 2 receptor (NPY2R), il y a une grande probabilité que les récepteurs de ces différentes hormones soient ciliaires et que l’inactivation des protéines BBS puisse altérer leurs voies de signalisation respectives [51]. De plus, les organes, synthétisant et sécrétant ces hormones sont aussi composés de cellules ciliées qui, comme cela a été observé pour le tissu adipeux, pourraient être altérées au cours de leur développement ou dans leur fonctionnement. En prenant en compte ces multiples voies de signalisation et leurs interactions directes ou indirectes, il devient difficile de penser que l’inactivation d’une protéine BBS puisse induire une obésité de manière univoque, que ce soit au niveau de l’hypothalamus pour le récepteur à la leptine, ou au niveau des préadipocytes, ou de tout autre acteur régulant la masse corporelle.

Perspectives et défis d’une approche intégrative pour l’étude de l’obésité dans le cadre du BBS

La compréhension des mécanismes reliant le dysfonctionnement ciliaire à l’obésité ouvre un nouveau champ d’exploration à la croisée de nombreux domaines scientifiques de la biologie moderne. À cet égard, l’étude des BBS, qui a permis de révéler un rôle direct du tissu adipeux, complémentaire de celui de l’axe hypothalamique, est sans doute emblématique des futures recherches à mettre en œuvre pour l’exploration de voies potentiellement associées au développement de l’obésité, et aussi pour l’identification de nouveaux biomarqueurs.

L’obésité, maladie complexe et multifactorielle, a déjà été abordée via de nombreuses approches haut débit allant des études d’associations de type GWAS (genome wide association study) [52], des recherches de variants structuraux de type CNV (copy number variation) [53] ou des études de variations épigénétiques [54], jusqu’aux analyses basées sur des transcriptomes [55], protéomes [56], métabolomes [57] et récemment, des liposomes [58] ou des sécrétomes [59]. Cependant, au vu de nos résultats sur la biologie du tissu adipeux, ou des récents travaux sur la communication pancréas-tissu adipeux [60], seule une approche multi-niveaux, intégrant les différentes techniques haut débit pourra déchiffrer la variété des signaux et des communications interorganes (cross-talks) intervenant dans l’obésité (Figure 1C). Ces approches, qui se multiplient [61], visent à aborder de front les perturbations des voies et communications à l’échelle de l’organisme entier, tout en capitalisant sur la masse impressionnante de connaissances déjà acquises. Dans le contexte de l’obésité, une telle approche suppose de relever les défis technologiques et expérimentaux qu’impliquent le suivi et l’évaluation simultanés des réponses combinées des divers organes incriminés (intestin, tissu adipeux, estomac, pancréas), voire de nouveaux acteurs tel le microbiome intestinal qui intervient dans l’axe intestin-cerveau [62]. Toutefois, sur le plan bio-informatique, l’étude intégrative de l’obésité devra relever également de nombreux défis, allant du développement de nouvelles approches algorithmiques, à même de distinguer les parts respectives des différentes voies dans l’analyse des résultats expérimentaux, jusqu’à la création de nouvelles bases de connaissances, susceptibles de stocker et connecter la somme considérable et hétérogène des données déjà disponibles sur l’obésité tout en permettant l’extraction, le traitement et l’évaluation de connaissances spécifiques [63, 64].

Conclusions

Face à l’abondance de nourriture et à la sédentarité croissante des individus, prévenir l’obésité, maladie complexe multifactorielle, se révèle extrêmement difficile. C’est tout l’intérêt de l’étude des maladies génétiques rares caractérisées par une obésité, qui pourrait permettre d’identifier de nouvelles voies de signalisation et ainsi, de nouvelles cibles thérapeutiques. L’étude des origines de l’obésité dans le BBS en est un bon exemple, qui a permis de faire le lien entre l’inactivation de certains gènes ciliaires et des troubles de la régulation hypothalamique de la prise alimentaire. Cependant, même dans le contexte d’une obésité monogénique telle que le BBS, il demeure évident que l’obésité découle d’une somme de déséquilibres simultanés des cascades de signalisation combinée à des défauts de régulation des voies de différenciation cellulaire. À l’avenir, seule la prise en considération effective du gène muté et des conséquences sur les voies de signalisations endocriniennes et les processus de différenciation cellulaire des divers tissus, permettra d’espérer une prise en charge optimale des patients BBS.

Liens d’intérêt

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.


1

Voir les Synthèses de ce numéro thématique de médecine/sciences, et en particulier les articles de N. Delgehyr et N. Spassky page 976 [65], M. Paces-Fessy, page 1024 [66], J. Ezan et M. Montcouquiol, page 1004 [67], R. Bachmann-Gagescu, page 1011 [68] et C. Fort et P. Bastin, page 955 [69].

2

Voir à ce propos le numéro thématique de médecine/sciences consacré aux « nouvelles stratégies émergentes dans le traitement du diabète » publié en août/septembre 2013 (m/s n° 8-9, vol. 29).

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Liste des tableaux

Tableau I

Synthèse des principales manifestations cliniques des différents syndromes ciliopathiques. Absent, Atteinte bégnine, Atteinte modérée, Atteinte sévère.

ACL : amaurose congénitale de Leber ; NPHP : néphronophtise ; SLSN : Senior-Loken ; JBTS : syndrome de Joubert ; MKS : syndrome de Meckel-Gruber ; OFD1 : oral-facial-digital syndrome 1 ; JATD : syndrome de Jeune ; BBS : syndrome de Bardet-Biedl ; ALMS : syndrome d’Alström ; MORM : mental retardation, truncal obesity, retinal dystrophy and micropenis.

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Représentation des différentes hypothèses sur l’origine de l’obésité dans le cadre du syndrome de Bardet-Biedl.

Dans le texte

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