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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 26, Numéro 3, Mars 2010
Page(s) 273 - 280
Section M/S revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2010263273
Publié en ligne 15 mars 2010

© 2010 médecine/sciences - Inserm / SRMS

Le cancer : un problème de santé publique

Le cancer est un problème majeur de santé publique à l’échelle mondiale. Même si de réels progrès ont été réalisés ces dix dernières années en matière de prévention, dépistage, diagnostic précoce, traitements et prise en charge, ces avancées restent encore insuffisantes. Ceci est principalement lié au fait que pour un même type de cancer, il existe une hétérogénéité histologique, clinique et moléculaire marquée. Le traitement individualisé des cancers prenant en compte cette hétérogénéité pourrait améliorer leur prise en charge. Les avancées thérapeutiques passent notamment par l’identification de nouveaux marqueurs exprimés ou surexprimés par certaines tumeurs (antigènes associés aux tumeurs). Ces marqueurs de diagnostic précoce et/ou de suivi thérapeutique peuvent aussi représenter des cibles thérapeutiques s’ils contribuent au développement tumoral. Ces cibles sont fréquemment des protéines de surface (récepteur à activité tyrosine kinase, molécule d’adhérence) impliquées dans la progression tumorale (prolifération, adhérence, migration, transmigration) et sont éligibles aux approches d’immunothérapie. À ce jour, les thérapies ciblées utilisent principalement : (1) des inhibiteurs de l’activité catalytique de kinases participant au développement tumoral, (2) des anticorps humanisés dirigés contre des antigènes de surface tumoraux (biothérapie ou immunothérapie)1, (3) la vaccination antitumorale thérapeutique ou prophylactique post-traitement de consolidation (immunothérapie active).

Dans cette revue, nous décrirons la famille de molécules d’adhérence appelées nectines et nectines-like (necl) dont les membres sont des cibles naturelles des lymphocytes cytolytiques et dont l’expression est régulée spécifiquement dans les cancers. Une expression augmentée des nectines et des nectines-like facilite le développement de tumeurs via la prolifération et la migration. Par ailleurs, la perte d’expression est associée à la perte de la fonction suppresseur de tumeurs de la protéine. Certains de ces membres constituent donc une nouvelle classe d’antigènes tumoraux potentiellement éligibles comme marqueurs, acteurs et cibles thérapeutiques.

Les protéines nectines et nectines-like : molécules d’adhérence des jonctions intercellulaires

Les nectines et les nectines-like sont des molécules d’adhérence appartenant à la superfamille des immunoglobulines (SFIg) qui jouent un rôle essentiel dans la formation des jonctions intercellulaires, la polarité, la prolifération, la différenciation, la migration et la survie cellulaires.

La famille des nectines et des nectines-like comprend quatre nectines (1 à 4) [14] et cinq nectines-like (1 à 5) [58]. Ces protéines sont composées d’une région extracellulaire constituée de trois domaines apparentés aux domaines des immunoglobulines, d’une région transmembranaire et d’une région cytoplasmique. De nombreuses protéines sont capables d’interagir de manière directe ou indirecte avec les nectines et les nectines-like via leur région cytoplasmique. Parmi elles, l’afadine est une protéine plateforme qui relie les nectines au cytosquelette d’actine [9] mais n’interagit pas avec les nectines-like. Cette particularité permet de distinguer les nectines des nectines-like (Figure 1).

thumbnail Figure 1.

Structure des nectines et des nectines-like. Cette famille de molécules d’adhérence appartient à la SFIg et ces protéines présentent trois domaines de type Ig V, C, C. Les domaines IgV participent aux interactions hétérotypiques et sont les domaines d’interactions avec les virus. Les domaines IgC participent aussi aux interactions homophiliques et à la cis-dimérisation. Le motif d’interaction des nectines avec le domaine PDZ de l’afadine est E/A-X-Y-V. Pour la nectine-4, le motif est G-H-L-V.

Les molécules nectines et nectines-like forment des cis-dimères à la surface d’une cellule via leur domaine extracellulaire. Ces cis-dimères forment des interactions en trans, homophiliques (entre deux mêmes molécules) et hétérophiliques (entre deux molécules différentes) entre nectines [2, 4, 9, 10] et nectines-like [11] exprimées à la surface de cellules adjacentes. Des membres de la famille des nectines et nectines-like sont aussi capables de former des interactions hétérophiliques en trans avec d’autres partenaires appartenant à la SFIg tels que DNAM1 (DNAX accessory molecule-1 ou CD226) [12], tactile (CD96) [13], CRTAM (Class I-restricted T cell-associated molecule) [14] et WUCAM (Washington University cell adhesion molecule) [15]. Ainsi, un réseau complexe de 17 trans-interactions hétérophiliques différentes avec les protéines nectines et nectines-like est actuellement décrit, certaines nectines étant associées à une fonction biologique (Figure 2).

thumbnail Figure 2.

Trans-interactions des nectines et des nectines-like. Les interactions homophiliques (flèche arrondie) et hétérophiliques (flèche droite à double direction) ont été décrites à partir de tests biochimiques et cellulaires. Le « ? » signifie qu’il n’existe pas de données concernant l’interaction homophilique. Certaines de ces interactions ont été décrites dans un contexte physiologique. 1. Surveillance immunitaire (interaction lymphocytes T cytolytiques/cellules tumorales). 2. Régulation du système immunitaire (interaction lymphocytes T CD4/cellules dendritiques folliculaires). 3. Diapédèse (interaction monocyte/cellule endothéliale). 4. Spermiogenèse (interaction cellules germinales/cellules de Sertoli). 5. Système nerveux (interaction axones/cellules de Schwann). 6. Système nerveux (interaction axones/oligodendrocytes). 7. Système nerveux (jonction pré- et post-synaptique).

Les nectines et les nectines-like sont exprimées dans différents types cellulaires comme les cellules épithéliales, endothéliales, fibroblastiques, hématopoïétiques, nerveuses et germinales. Dans l’épithélium, la localisation des nectines est restreinte aux jonctions adhérentes (JA) et les nectines sont impliquées dans la formation des JA et des jonctions serrées (JS) des cellules épithéliales et des fibroblastes. Cette localisation n’est pas exclusive, les nectines participant à de nombreuses autres interactions hétérotypiques (entre deux types cellulaires différents) (Figure 2).

Les nectines initient les premiers contacts entre cellules adjacentes et contribuent au recrutement des cadhérines et à la formation et la stabilisation des JA. Elles interviennent dans la régulation de la cadhérine-E avec laquelle elles interagissent grâce aux molécules respectivement associées à leur domaine cytoplasmique. Il s’agit principalement de l’afadine/AF6 et de l’a-caténine qui peuvent interagir directement ou indirectement par le biais de protéines adaptatrices : ponsine - vinculine et a-actinine-ADIP (Afadin DIL domain-interacting protein) /LMO7 (LIM domain only 7) [16] (Figure 3A). Les nectines interagissent aussi avec la protéine de polarité PAR3 (partitioning defective-3) [16].

thumbnail Figure 3.

Rôle des nectines et nectines-like dans les interactions intercellulaires. A. Les nectines, constituants des jonctions adhérentes épithéliales. Partie droite : la localisation des nectines dans une cellule épithéliale polarisée. L’interaction des nectines avec l’afadine est déterminante dans ce contexte. Partie gauche : la signalisation intracellulaire des nectines aboutissant à l’activation de RAC-1 et CDC42. Cette activation est nécessaire au cours de la formation des JA et dans la migration cellulaire. B. Les récepteurs NK interagissent avec les nectines et les nectines-like exprimées à la surface des cellules tumorales. L’engagement de ces récepteurs favorise l’adhérence hétérotypique et dans certains cas active les fonctions cytotoxiques des cellules NK.

Les nectines, comme les cadhérines, ont la capacité d’activer des molécules impliquées dans des voies de signalisation comme les petites Rho GTPases, RAC1 et CDC42 par l’intermédiaire de la tyrosine kinase SRC [16] (Figure 3A). L’activation de RAC1 et CDC42 favorise la motilité cellulaire et contribue à la formation de structures cellulaires impliquées dans le mouvement des cellules que sont les lamellipodes et des filopodes. Lorsque RAC1 et CDC42 sont activées, elles permettent le recrutement des molécules liées aux filaments d’actine, comme IQGAP1 (IQ motif containing GTPase activating protein 1) permettant de stabiliser les JA [16].

Au niveau des JA, les complexes nectines-afadine et cadhérines-caténines recrutent de nombreuses protéines et activent des voies de signalisation afin de réorganiser le cytosquelette d’actine pour former des jonctions stables entre cellules adjacentes [16].

Certaines nectines-like ont des expressions spécifiques au tissu nerveux et d’autres sont retrouvées dans la région basolatérale des épithéliums. Les nectines-like interagissent avec des protéines plateforme telles que les MAGUK (membrane associated guanylate kinase) (PALS2, DLG3, CASK) et des membres de la famille de la protéine de la bande 4.1 (DAL1) [17]. Necl-5 interagit avec la protéine TCTEX-1, un composant du moteur moléculaire dynéine [18].

Les nectines et les nectines-like : implication en cancérologie

Les nectines et nectines-like sont impliquées dans différents processus pathologiques. Necl-5/PVR est le récepteur du virus de la poliomyélite et nectine-1 le récepteur majeur des virus herpes simplex de types 1 et 2 [8, 19]. Des mutations du gène nectine-1 sont responsables de malformations orofaciales accompagnées de retard mental [20]. Plus récemment, certains membres de cette famille ont été impliqués dans la physiopathologie des cancers. La surexpression ou la perte d’expression des nectines et des nectines-like par des cellules tumorales suggère que ces molécules peuvent jouer un rôle dans la transformation cellulaire et/ou dans la progression tumorale. Ces molécules pourraient être essentielles pour la survie et le maintien des propriétés tumorales des cellules cancéreuses (Tableau I).

Tableau I.

Nomenclature des nectines et des nectines-like. Implication en pathologie humaine et phénotype des souris knock-out.

Gènes activateurs de tumeurs

Nectine-2 et necl-5 : rôle central dans la progression tumorale

Une caractéristique des molécules nectines et nectines-like est leur surexpression dans des tumeurs d’origine très variée : neuronales, épithéliales et hématopoïétiques. Cette surexpression engendre deux types d’effets : des effets directs sur le comportement des cellules tumorales, stimulant leur progression, et des effets stimulant la réponse immune innée cytolytique, puisque ces molécules sont des cibles des effecteurs de l’immunité innée. Ces deux types d’effets ont été décrits et peuvent paraître contradictoires, mais les observations ont été faites par des laboratoires indépendants et dans des contextes expérimentaux différents, sans que la balance entre les effets pro- et anti-tumoraux des nectines et nectines-like ait été précisément analysée [21].

Nectine-2 et necl-5 sont des ligands de DNAM-1, une molécule exprimée par les cellules de l’immunité natural killer (NK), des sous-populations lymphocytaires, et les monocytes. DNAM-1 est un récepteur activateur des cellules NK indispensable à leur fonction cytotoxique [12] (Figure 3B). Chez l’homme, les récepteurs NK activateurs sont principalement NKp46, NKp30, NKp44 (appelés NCR et exprimés spécifiquement sur les cellules NK) et DNAM-1 et NKG2D. Les cellules NK expriment des récepteurs qui reconnaissent les molécules HLA de classe I et transduisent des signaux inhibiteurs des fonctions lytiques NK. Ainsi, l’absence ou la diminution de l’expression des molécules HLA de classe I par les cellules tumorales, souvent accompagnée de l’augmentation de l’expression des ligands des récepteurs NK activateurs, contribue à favoriser la lyse des cellules tumorales. DNAM-1 contribue à la lyse de tumeurs d’origine hématologique et non hématologique [22]. L’importance de DNAM-1 dans l’immunosurveillance des tumeurs a été prouvée in vivo chez la souris. L’expression ectopique des nectine-2 et necl-5 est suffisante pour empêcher le développement tumoral de cellules tumorales inoculées dans la souris [23]. De plus, le développement de tumeurs est accéléré dans les souris déficientes pour DNAM-1 [24]. L’interaction entre DNAM-1 et ses ligands, nectine-2 et necl-5, joue un rôle important dans le rejet des cellules tumorales par les cellules NK et les cellules T cytotoxiques. Il est important de noter que necl-5 possède 4 ligands différents dont 3 sont impliqués dans la surveillance immunitaire (DNAM-1, tactile et WUCAM). L’engagement de tactile avec necl-5 augmente dans certaines circonstances la lyse NK [25] (Figure 3B).

Necl-5 est exprimée au niveau des jonctions interendothéliales et DNAM-1 au niveau des monocytes. L’interaction entre necl-5 et DNAM-1 contrôle la diapédèse2 trans-endothéliale des monocytes [26]. De la même façon, cette interaction pourrait aussi faciliter la diapédèse trans-endothéliale des cellules NK au site tumoral.

In vivo, il a aussi été démontré que la surexpression de necl-5 augmente la formation de métastases au niveau du poumon dans un modèle murin dans lequel les cellules tumorales sont injectées dans la veine caudale.

Dans d’autres expériences, la surexpression de nectine-2 et necl-5 augmente les propriétés prolifératives, migratoires et invasives des cellules [27, 28]. Necl-5 contribue à la régulation des phénomènes d’inhibition de contact en modulant la signalisation via l’intégrine alpha(v)-béta3. La transformation cellulaire induite par l’oncogène KRAS V12 induit une augmentation marquée de l’expression de necl-5 et la perte d’inhibition de contact [29].

Nectine-2 et surtout necl-5 représentent des acteurs importants en cancérologie car ils interviennent dans les étapes clés de la progression tumorale : prolifération, migration, et formation de métastases. Face à la surexpression de ces antigènes, le système immunitaire n’est pas capable de contrôler le développement tumoral chez l’homme.

Nectine-4 : un marqueur des carcinomes mammaires et du poumon

Les nectines et les nectines-like sont exprimées dans les tissus embryonnaires et adultes. Cependant, par rapport aux autres membres de la famille, nectine-4 présente un profil d’expression unique car normalement restreint au stade embryonnaire [4]. La protéine est réexprimée dans des tumeurs mammaires de mauvais pronostic alors qu’elle est absente du tissu épithélial mammaire sain [30]. Une forme soluble, correspondant à la région extracellulaire de nectine-4, est générée par clivage protéolytique impliquant la métalloprotéase ADAM17 (A disintegrin and metalloproteinase domain 17 encore appelée TACE pour tumor necrosis factor-a-converting enzyme) [31, 41]. Cette forme soluble est détectée dans le sérum de patientes atteintes de carcinome mammaire métastatique et représente un nouveau marqueur sérique complémentaire des marqueurs classiquement utilisés comme l’ACE (antigène carcinoembryonnaire) et le CA-15.3. Nectine-4 est un antigène de type carcinoembryonnaire. Son absence d’expression dans les tissus adultes normaux en fait une cible candidate en immunothérapie. Récemment, nectine-4 a été identifiée dans le sérum de patients atteints de carcinomes pulmonaires non à petites cellules. Combinée à l’ACE ou au CYFRA21-1 (cytokeratin-21 fragment), nectine-4 sérique permet d’augmenter la sensibilité et la spécificité de la détection précoce de tumeurs [32].

Gènes suppresseurs de tumeurs

Necl-1 et necl-4 : gènes suppresseurs de tumeurs dans les gliomes et les tumeurs du côlon

Necl-1 a une expression limitée au tissu neural où elle joue un rôle dans la synaptogenèse et la myélinisation du système nerveux [33]. L’expression de necl-1 est perdue dans des gliomes. Cette perte d’expression est le résultat de l’augmentation de l’activité des enzymes histone déacétylases. La perte d’expression de necl-1 est impliquée dans la tumorigenèse. L’expression ectopique de necl-1 dans des cellules tumorales permet de diminuer la croissance tumorale de cellules injectées dans la souris nude. Elle réprime également la prolifération cellulaire en provoquant l’arrêt du cycle cellulaire [34] et suggère que necl-1 est un suppresseur de tumeur. Une étude récente montre que necl-1 et necl-4 réduisent la tumorigénicité des cellules tumorales de côlon greffées dans la souris nude [35].

Necl-2 : un gène suppresseur de tumeur dans le cancer du poumon

Necl-2 est fréquemment inactivée dans les carcinomes du poumon, du pancréas et du foie [36]. Cette inactivation est le résultat de la perte d’un allèle du gène et de la méthylation du promoteur de l’autre allèle. L’expression ectopique de necl-2 dans des cellules de carcinome du poumon supprime leur pouvoir tumorigène dans un modèle de xénogreffe chez la souris nude. De plus, necl-2 induit l’apoptose et l’arrêt de la prolifération cellulaire [37].

Necl-2 est un ligand du récepteur CRTAM (cytotoxic and regulatory T cell molecule) exprimé par les cellules NK, les lymphocytes CD8+ et une sous-population de lymphocytes CD4+. CRTAM est un régulateur de la polarité lymphocytaire T et l’interaction entre necl-2 et CRTAM est responsable de l’activité cytotoxique des cellules NK et des lymphocytes CD8+ [38] (Figure 3B). Ainsi l’activité intrinsèque de gène suppresseur de tumeur de necl-2 explique que ses anomalies puissent participer au développement tumoral probablement par l’absence de contrôle du système immunitaire.

Afadine/AF-6 : un marqueur des cancers du sein de mauvais pronostic

L’afadine est le partenaire cytoplasmique privilégié des nectines. La région contenant le gène de l’afadine (MLLT4, myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia, localisé en 6q27) est altérée dans les cancers de l’ovaire et du sein [39, 40]. Dans les leucémies aiguës myé loïdes, MLLT4 est un partenaire de fusion de MLL. L’afadine/AF-6 est un potentiel gène suppresseur de tumeurs.

L’afadine/AF-6 est exprimée de façon ubiquitaire dans les cellules épithéliales mais est absente dans environ 15 % des carcinomes mammaires. Cette perte d’expression est corrélée avec une cassure au niveau du site FRA6E (6q26). La perte d’afadine/AF-6 semble être un marqueur métastatique associé à un mauvais pronostic pour les patientes. Ce marqueur permettrait aussi de définir des patientes à risque, diagnostiquées initialement avec un bon pronostic [40].

L’afadine/AF-6 est impliquée dans la physiologie épithéliale. Cette protéine plateforme relie au cytosquelette d’actine des protéines d’adhérence, des récepteurs cellulaires et des effecteurs de voies de signalisation [16]. L’absence d’afadine/AF-6 contribuerait au développement tumoral et à la formation de métastases en perturbant la polarité épithéliale et l’adhérence cellulaire.

Conclusion

Les nectines et les nectines-like forment une famille de molécules d’adhérence impliquées dans des fonctions physiologiques très diverses. Ces fonctions peuvent être perturbées dans les pathologies, notamment dans les processus d’infection, de migration et de transmigration. Cette famille présente la particularité de partager des ligands de la SFIg impliqués d’une part dans l’adhérence cellulaire et d’autre part dans les fonctions cytotoxiques lymphocytaires T et NK. D’un point de vue clinique, ces molécules ont un intérêt en tant que marqueurs histologique (nectine-4, afadine/AF6) et sérique (nectine-4), mais ce sont aussi de bons candidats cibles de thérapies innovantes : biothérapie (anticorps monoclonaux anti-necl-5, anti-nectine-4), vaccination thérapeutique et prophylactique (nectine-4), thérapie oncolytique utilisant le virus herpès (nectine-1). Le développement de modèles précliniques doit permettre de répondre à certains de ces points.

On connaît encore peu de choses sur les mécanismes de la régulation de l’expression de ces molécules et les mécanismes d’action de ces molécules dans la progression tumorale. Il est probable que les niveaux d’expression, l’interaction avec les ligands et la signalisation via les régions cytoplasmiques jouent un rôle central dans ces mécanismes.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

Merci à Daniel Birnbaum, Patrice Dubreuil et Stéphanie Fabre-Lafay pour leurs précieux conseils. Le laboratoire d’oncologie moléculaire est soutenu par l’Inserm, l’Institut Paoli-Calmettes et la Ligue contre le cancer (équipe labellisée).


1

Voir le numéro thématique de décembre 2009 de Médecine/Sciences consacré aux anticorps monoclonaux en thérapeutique.

2

Migration des monocytes entre les cellules endothéliales pour passer de la circulation dans le sous-endothélium.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Nomenclature des nectines et des nectines-like. Implication en pathologie humaine et phénotype des souris knock-out.

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Structure des nectines et des nectines-like. Cette famille de molécules d’adhérence appartient à la SFIg et ces protéines présentent trois domaines de type Ig V, C, C. Les domaines IgV participent aux interactions hétérotypiques et sont les domaines d’interactions avec les virus. Les domaines IgC participent aussi aux interactions homophiliques et à la cis-dimérisation. Le motif d’interaction des nectines avec le domaine PDZ de l’afadine est E/A-X-Y-V. Pour la nectine-4, le motif est G-H-L-V.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Trans-interactions des nectines et des nectines-like. Les interactions homophiliques (flèche arrondie) et hétérophiliques (flèche droite à double direction) ont été décrites à partir de tests biochimiques et cellulaires. Le « ? » signifie qu’il n’existe pas de données concernant l’interaction homophilique. Certaines de ces interactions ont été décrites dans un contexte physiologique. 1. Surveillance immunitaire (interaction lymphocytes T cytolytiques/cellules tumorales). 2. Régulation du système immunitaire (interaction lymphocytes T CD4/cellules dendritiques folliculaires). 3. Diapédèse (interaction monocyte/cellule endothéliale). 4. Spermiogenèse (interaction cellules germinales/cellules de Sertoli). 5. Système nerveux (interaction axones/cellules de Schwann). 6. Système nerveux (interaction axones/oligodendrocytes). 7. Système nerveux (jonction pré- et post-synaptique).

Dans le texte
thumbnail Figure 3.

Rôle des nectines et nectines-like dans les interactions intercellulaires. A. Les nectines, constituants des jonctions adhérentes épithéliales. Partie droite : la localisation des nectines dans une cellule épithéliale polarisée. L’interaction des nectines avec l’afadine est déterminante dans ce contexte. Partie gauche : la signalisation intracellulaire des nectines aboutissant à l’activation de RAC-1 et CDC42. Cette activation est nécessaire au cours de la formation des JA et dans la migration cellulaire. B. Les récepteurs NK interagissent avec les nectines et les nectines-like exprimées à la surface des cellules tumorales. L’engagement de ces récepteurs favorise l’adhérence hétérotypique et dans certains cas active les fonctions cytotoxiques des cellules NK.

Dans le texte

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