Structure des télomères et conséquences de leur dysfonctionnement. L’extrémité des chromosomes forme une structure nucléoprotéique particulière. Dans les cellules où l’activité télomérase est insuffisante pour compenser l’érosion réplicative de l’ADN télomérique, un raccourcissement excessif des télomère va désorganiser cette structure qui ne sera plus capable de protéger l’extrémité chromosomique correspondante contre la réponse à l’ADN endommagé [6]. Cela a pour conséquence d’activer les voies p53/p21 et p16/pRb. Suivant le contexte cellulaire ou le degré de dysfonctionnement télomérique, cette signalisation provoque l’apoptose ou la sénescence. Le dysfonctionnement télomérique peut aussi entraîner une apoptose dans des cellules dépourvues de p53 par une voie encore inconnue. Les modèles actuels de l’entrée en sénescence réplicative reposent sur une perte critique du nombre de protéines Pot1 et TRF2 localisées aux télomères. Les principales caractéristiques de la cellule sénescente sont indiquées sur la figure. Les cellules sénescentes accumulent des foyers héterochromatiques appelés SAHF (senescence associated heterochromatin foci) qui semblent jouer un rôle dans le verrouillage de l’expression de gènes favorisant l’entrée en phase S, comme ceux régulés par E2F. La sénescence peut être déclenchée indépendamment d’un dysfonctionnement télomérique, à la suite d’une série de stress listé sur la figure. ATM (ataxia-telangiectasia mutated), ATR (ataxia-telangiectasia-like and Rad-3 homolog) sont 2 kinases activées en présence de coupures de l’ADN. Chk1 et Chk2 sont 2 sérine-thréonine kinases activées par ATM et ATR. p16 : inhibiteur du cycle de la famille INK4 ; p21 : inhibiteur du cycle de la famille Cip/Kip ; Rb : protéine du rétinoblastome (voir [48]).