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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 23, Numéro 11, Novembre 2007
Page(s) 910 - 916
Section M/S revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20072311910
Publié en ligne 15 novembre 2007

© 2007 médecine/sciences - Inserm / SRMS

La scoliose est la déformation la plus fréquente en orthopédie pédiatrique : elle se manifeste par une déformation structurale évolutive de la colonne vertébrale, de la cage thoracique et du bassin dans les trois plans de l’espace et dans le temps. Une large proportion soit 85 % des scolioses sont dites idiopathiques, cela signifie qu’on en ignore la cause ; les 15 % restants sont causées par des malformations congénitales, des maladies neuromusculaires ou associées à des pathologies osseuses ou à des pathologies des tissus conjonctifs. L’étiologie de la scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA), la forme la plus commune de scoliose, n’est pas claire bien que la SIA soit une maladie affectant un nombre important de jeunes adolescents (0,2-6 % de la population), touchant principalement les filles en nombre et avec le plus de sévérité. Outre la déformation du rachis, cette maladie peut avoir des conséquences importantes sur la santé des patients et affecter des fonctions d’équilibre, vestibulaire et proprioceptive, altérer le tonus musculaire et susciter l’apparition prématurée d’ostéoporose chez certaines patientes à l’âge adulte. De nos jours, on admet volontiers que la scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est une maladie d’origine multifactorielle. En effet, des facteurs d’ordre génétique, neurologique, endocrinien, biomécanique, métabolique et autres peuvent intervenir tant dans le déclenchement que dans l’aggravation de cette maladie.

Facteurs étiologiques de la scoliose idiopathique

Plusieurs perspectives divergentes ont été présentées dans l’espoir de définir plus clairement l’étiologie de la SIA et d’expliquer les différentes perturbations associées à la déformation du rachis observée chez les patients SIA [1, 2]. Dans cette synthèse nous proposons un survol des différents facteurs considérés dans l’étiologie de la SIA et nous nous attarderons sur les plus récents concepts moléculaires impliquant un défaut de signalisation de la mélatonine dans l’étiopathogénie de la SIA.

Facteurs génétiques

Des observations de vrais jumeaux atteints de scolioses ont été rapportées à de nombreuses reprises et montrent le développement de scoliose dans 73 % des cas pour les jumeaux identiques et 36 % des cas chez les jumeaux gémellaires [3, 4] confirmant la contribution de facteurs génétiques. Bien que la composante héréditaire puisse être présente dans certaines familles, on note que 85 % des scolioses idiopathiques constituent des cas sporadiques : elles surviennent dans des familles n’ayant aucun antécédent. Néanmoins, plusieurs études ont clairement mis en évidence que la SIA survient avec une fréquence plus élevée dans certaines familles [1]. Les travaux de Wynne-Davies [5] et de DeGeorge [6] ont permis de démontrer une incidence familiale suggérant un mode de transmission dominante et ont d’ailleurs établi une prévalence dans la transmission de la scoliose variant de 17 à 42 % chez les filles et de 7 à 29 % chez les garçons issus d’un parent atteint de SIA sans qu’il y ait une différence significative selon que la mère ou le père soit affecté d’une scoliose [5, 6]. La prédominance de la SIA chez les filles a conduit plusieurs groupes à examiner une possible transmission de la SIA via le chromosome X [7] ; d’autres groupes favorisent plutôt une transmission autosomale [8]. Les plus récentes données génétiques obtenues dans différentes populations ont mis en évidence un nombre croissant de locus de susceptibilité pour la SIA, contribuant ainsi à accroître la difficulté d’identifier un ou plusieurs gènes candidats responsables de cette maladie (Tableau I). Certes ce décompte peut s’expliquer par le nombre limité de familles comprenant plusieurs cas de SIA recrutées à ce jour mais on peut aussi l’attribuer à l’absence de méthodes permettant de mieux classifier les patients scoliotiques. En effet, les analyses génétiques reposent sur le phénotype principal soit la courbure du rachis. Cependant, d’autres paramètres cliniques, biochimiques ou métaboliques (endophénotypes) devraient être pris en compte afin de tirer profit des plus récentes études génétiques et de mieux définir l’étiopathogénie de la SIA.

Tableau I.

Facteurs étiologiques de la SIA.

Éléments structuraux du rachis

La scoliose est un des signes cliniques qu’on retrouve dans plusieurs maladies affectant le tissu conjonctif (syndrome de Marfan, hyperlaxité articulaire d’Ehlers-Danlos, homocystinurie et ostéogenèse imparfaite) [9]. Des altérations du collagène seraient aussi reliées à des facteurs environnementaux notamment une insuffisance en cuivre déclenchant une scoliose, car le cuivre intervient dans la régulation de la lysiloxydase, chaînon important du métabolisme du collagène [10]. Dans ce contexte, il n’est donc pas surprenant que les principaux éléments des structures vertébrales, soit le collagène et les protéoglycanes, aient été analysés dans l’espoir d’élucider la cause de la SIA [11, 12]. Ces différents changements de points de vue sont résumés au Tableau 1. En définitive, l’analyse des gènes codant pour ces différentes composantes a permis d’exclure la moindre implication de ces gènes dans l’étiopathogénie de la scoliose [13, 14]. Conséquemment, les modifications observées dans la SIA seraient plutôt des événements secondaires associés à cette maladie : et ils se limiteraient seulement à l’aggravation des déformations.

Facteurs neurologiques et musculaires

Plusieurs preuves expérimentales relèvent des anomalies de fonctionnement des centres du contrôle postural situés dans le cerveau, qui priveraient la colonne vertébrale d’informations nécessaires à sa croissance régulière en hauteur [15]. La mauvaise intégration de ces informations dans le système nerveux central (SNC) ou encore dans le système nerveux périphérique pourrait expliquer la croissance asymétrique du rachis chez les enfants et adolescents atteints de SIA. En effet, la destruction de l’hypothalamus chez le rat par stéréotaxie électrique entraîne la formation d’une scoliose [16]. Une étude réalisée sur 150 sujets scoliotiques a montré que 79 % d’entre eux présentaient des anomalies de fonctionnement de l’équilibre orthostatique portant autant sur la proprioception que sur les réflexes oculomoteurs ; en comparaison, seulement 5 % des sujets témoins présentaient ces anomalies [17]. Le rôle de la musculature spinale dans la pathogénie de la scoliose idiopathique a été également le sujet de nombreuses études, en particulier dans la distribution des différents types de fibres associés à la déformation [18]. Mannion et al. ont montré chez 14 adolescentes scoliotiques qu’il y avait une proportion significativement plus faible de fibres de type I dans les muscles du côté concave de la courbe scoliotique mais pas de différence du côté convexe [19].

Facteurs biochimiques

Les facteurs biochimiques en jeu dans l’étiopathogénie de la scoliose ont surtout été observés dans les plaquettes sanguines qui sont également des cellules présentant un activité contractile [2022]. Une augmentation du calcium et du phosphore intracellulaire dans les plaquettes de patients SIA, ainsi qu’une diminution de l’activité de plusieurs protéines intracellulaires telles que les protéines contractiles et la myosine adénosine triphosphatase ont été observées [20]. L’augmentation des taux de calmoduline dans les plaquettes de patients SIA serait associée à la SIA et notamment à la progression de la courbure de la scoliose [21]. Plus récemment, les travaux provenant des équipes dirigées par les Drs Enouf à Paris et Moreau à Montréal ont mis en évidence un défaut dans la différenciation et dans la maturation des plaquettes sanguines des sujets atteints de SIA particulièrement en étudiant les profils d’expression de différentes isoformes des ATPases calciques PMCA et SERCA. Cependant, les défauts observés dans les plaquettes représenteraient une indication des changements métaboliques survenant dans d’autres types cellulaires et dans les tissus tels que les muscles et les ostéoblastes plutôt qu’un événement primaire à l’origine de la SIA [2022].

Facteurs neuroendocriniens

La piste neuroendocrinienne fondée sur l’hypothèse qu’une carence en mélatonine serait à la source de la SIA a suscité beaucoup d’intérêt et de controverses. Cette hypothèse découle du fait que l’ablation de la glande pinéale chez le poulet ou le rat maintenu dans un mode bipède, produit une scoliose similaire en plusieurs points à la maladie humaine [15]. Plus récemment, des résultats identiques ont été obtenus chez des souris bipèdes et quadrupèdes de souche C57B1/6 (souris dont la voie de synthèse de la mélatonine est diminuée à la suite d’une mutation) [23]. En effet, la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une neurohormone principalement synthétisée par la glande pinéale selon un rythme circadien ; elle est sécrétée dans la circulation où elle agit sur des tissus cibles [24]. La mélatonine est synthétisée également par d’autres cellules notamment les lymphocytes et les plaquettes et régule plusieurs activités physiologiques notamment l’horloge biologique (cycle circadien), le système nerveux et immunitaire de même que le métabolisme osseux. L’injection de doses quotidiennes de mélatonine exogène chez les animaux pinéalectomisés prévient la formation d’une scoliose [23]. La pertinence biologique de la mélatonine dans la SIA est cependant controversée puisque la plupart des études n’ont pu mettre en évidence une diminution significative du taux de mélatonine circulante chez les patients SIA. En outre, ni l’ablation de la glande pinéale chez les animaux supérieurs comme le singe, ni la destruction de la glande pinéale par des traitements de radiothérapie chez les enfants atteints d’un cancer rare de la glande pinéale ne conduisent au développement d’une scoliose : ces fait vont à l’encontre de l’hypothèse d’une carence en mélatonine comme facteur étiologique de la SIA. Voilà pourquoi nous avons été conduits à vérifier si la SIA pouvait compter parmi ses facteurs de déclenchement un défaut de signalisation de la mélatonine dans la cellule.

Signalisation de la mélatonine et SIA

La mélatonine exerce ses effets par le biais de récepteurs spécifiques de haute affinité. Ces récepteurs de la mélatonine sont couplés à des petites protéines appelées protéines G inhibitrices ou Gi (guanine nucleotide-binding protein) et leur activation conduit à une inhibition des adénylates cyclases, enzymes responsables de la synthèse d’AMPc. Par clonage moléculaire, trois sous-types de récepteurs mélatoninergiques couplés aux protéines G ont été identifiés chez les vertébrés [25]. Les propriétés de liaison au ligand, ainsi que les mécanismes de signalisation de ces récepteurs sont remarquablement similaires. Chaque sous-type de récepteur est couplé à une inhibition de l’accumulation d’AMPc. Les gènes des récepteurs MT1 et MT2 sont présents chez les mammifères et de nombreuses données démontrent que MT1 est le récepteur qui régule les fonctions reproductives et circadiennes en réponse à la mélatonine [25]. Le troisième récepteur, MelR1c (deux isoformes α et β) a uniquement été détecté chez le poulet et le Xénope. Un deuxième type de récepteur de la mélatonine, appelé MT3, a d’abord été découvert grâce à ses propriétés pharmacologiques mais il est fort distinct des récepteurs MT1 et MT2 [26]. Récemment, les gènes codant pour les récepteurs MT3 de l’homme et de la souris ont été clonés ; les récepteurs correspondent à une protéine codée par un gène homologue de la quinone réductase 2 (QR2). Le rôle exact de ce gène dans la transmission du signal de la mélatonine reste à déterminer. En dehors des récepteurs membranaires, les récepteurs nucléaires orphelins RZRα et β ont été proposés comme interagissant avec la mélatonine [27]. Nous avons été les premiers à démontrer un dysfonctionnement de la signalisation intracellulaire de la mélatonine dans les tissus musculo-squelettiques d’une cohorte de patients atteints de SIA [28] que nous avons comparée à une série de sujets témoins atteints ou non d’un autre type de scoliose cliniquement reconnu et décrit. Les tests que nous avons effectués ont permis d’observer trois types de réponses en présence de concentrations croissantes de mélatonine suggérant ainsi la participation possible de gènes distincts dans ce défaut de signalisation chez certains patients SIA (Figure 1A). De plus, la faible capacité à inhiber l’activité des adénylates cyclases stimulées par la forskoline a également été observée avec un analogue non hydrolysable du GTP, le Gpp(NH)p, permettant de penser qu’un tel dysfonctionnement de la signalisation de la mélatonine dans la SIA pourrait être induit par une hypo-fonctionnalité sélective des protéines Gi, fait d’ailleurs accrédité par une augmentation de la phosphorylation des protéines Gi couplées aux récepteurs de la mélatonine. En effet, les modifications post-traductionnelles des protéines Gi impliquant la phosphorylation de résidus sérine à leur extrémité amino-terminale sont bien connues pour bloquer la formation d’hétérotrimères fonctionnels avec les sous-unités Gβ et Gγ, empêchant ainsi l’inhibition de l’activité des adénylates cyclases en présence d’un ligand spécifique [29]. Cette phosphorylation anormale nichée dans les ostéoblastes et dans plusieurs autres types cellulaires testés témoignant d’un défaut systémique (Figure 1B). Fait intéressant, les œstrogènes inhibent fortement l’expression et la synthèse de la sous-unité α des protéines G (Gi1-3 et Gs) dans des cultures d’ostéoblastes [30], suggérant ainsi que la signalisation de la mélatonine pourrait être modulée par les œstrogènes. On peut remarquer que la capacité des œstrogènes à moduler les niveaux des protéines G (Gs et Gi) pourrait expliquer l’incidence des manifestations cliniques de la SIA à l’adolescence et le fait que les filles soient plus sévèrement atteintes que les garçons. Dans ce sens, la mise en évidence d’un défaut de signalisation de la mélatonine vient non seulement actualiser le rôle de cette hormone dans la pathogénie de la scoliose mais, de plus, constitue un concept unificateur pouvant expliquer la majorité des affections associées à la scoliose (Figure 2). De plus, ce nouveau concept moléculaire a permis de développer un premier test de dépistage fonctionnel de la SIA actuellement en cours de validation clinique.

thumbnail Figure 1.

A. Évaluation de l’effet inhibiteur de la mélatonine sur l’accumulation intracellulaire d’AMPc dans les ostéoblastes humains. Effet de doses croissantes de mélatonine (10–11 à 10–5 M) sur les niveaux d’AMPc intracellulaire induit par la stimulation de l’activité adénylate cyclase par la forskoline (10–5 M) dans les ostéoblastes dérivés de patients scoliotiques. Les courbes d’inhibition ont permis de classifier les patients SIA en trois groupes fonctionnels. Le groupe 1 (

) montre une augmentation des niveaux d’AMPc au lieu d’une diminution comme on l’observe dans le groupe témoin. Dans le groupe 2 (), on n’observe presque pas d’inhibition, alors que les cellules des patients du groupe 3 () montrent une réponse partielle. B. Défaut de signalisation de la mélatonine chez les patients SIA. La mélatonine peut se lier à ses récepteurs membranaires MT1 ou MT2 (principalement présents à l’état d’hétérodimères). Ce sont des récepteurs couplés aux protéines Gi (G inhibitrices) qui, une fois activées, inhibent l’activité des adénylates cyclases. Chez les patients SIA, les sous-unités Gα des protéines Gi sont phosphorylées dans les résidus sérine, ce qui prévient la formation de trimères avec les sous-unités βγ, ce qui induit leur inactivation et leur incapacité à inhiber l’activité des adénylates cyclases. La phosphorylation des protéines Gi a été démontrée chez les patients SIA par Moreau et al. [28].

thumbnail Figure 2.

Systèmes ciblés par l’action de la mélatonine et symptômes observés chez les patients scoliotiques. Représentation schématique des effets physiologiques de la mélatonine chez les sujets normaux et leurs liens avec les pathologies observées chez les patients SIA. A. Tissus ciblés par l’action de la mélatonine. Une défaillance de la signalisation de cette hormone dans ces systèmes pourrait expliquer la majorité des anomalies et des symptômes observés chez les patients SIA (B), ce qui confère à ce modèle la portée d’un concept unificateur pour expliquer l’étiologie de la SIA.

Développement d’un test fonctionnel pour le dépistage précoce de la SIA

Comme il n’existe pour le moment aucun test ni une quelconque façon de prévoir l’apparition d’une scoliose, celle-ci n’est diagnostiquée que lorsque la déviation de la colonne commence à être apparente. Ainsi c’est toute la manière dont on traite les patients scoliotiques depuis des décennies qui sera bouleversée, voire transformée, par la mise au point d’un test de dépistage précoce. Le test cible deux populations distinctes. Premièrement, les enfants dits à risque, c’est-à-dire ceux provenant de familles présentant plusieurs cas de scoliose ou encore ceux dont l’un des deux parents est scoliotique [5, 6]. Deuxièmement les enfants et les adolescents en début de maladie (c’est-à-dire, victimes d’une déformation du rachis apparente comprise entre 10° et 30°) au sein desquels il sera possible d’identifier ceux qui présentent un risque de progression rapide. Le test est relativement simple puisque à partir d’un échantillon sanguin, les lymphocytes possédant des récepteurs de la mélatonine, sont isolés et utilisés pour déterminer la présence d’un défaut dans la transmission de la mélatonine. Ce défaut est déterminé par un test biochimique mesurant la capacité de la mélatonine à inhiber la synthèse d’AMPc, molécule chimique produite par la cellule et agissant comme messager intracellulaire secondaire (Figure 1). La production d’AMPc est artificiellement stimulée par un traitement en présence de forskoline, molécule qui stimule l’activité des adénylate cyclases, enzymes membranaires chargées de la synthèse d’AMPc. En présence de concentrations croissantes de mélatonine, on observe une réduction rapide de cette synthèse dans les lymphocytes des sujets sains ; en revanche, dans les lymphocytes des patients SIA, on observe une absence d’inhibition. Nous avons identifié trois types de réponses anormales chez les sujets SIA ce qui nous permet de faire une classification fonctionnelle des patients. En outre, ce test fonctionnel permet le dépistage précoce de la SIA sans avoir a priori une connaissance des mutations ou des gènes en cause dans la SIA puisqu’il cible une voie de signalisation ce qui couvre un ensemble plus général.

Remerciements

Nous tenons à remercier sincèrement les patients et leur famille qui ont participé à cette étude, de même que les cliniciens qui nous ont référé ces patients. Ce projet de recherche est subventionné par la Fondation Yves Cotrel de l’Institut de France (Drs Moreau et Labelle) et la validation des tests cliniques par la société Paradigm Spine de New York (Dr Moreau).

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Liste des tableaux

Tableau I.

Facteurs étiologiques de la SIA.

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

A. Évaluation de l’effet inhibiteur de la mélatonine sur l’accumulation intracellulaire d’AMPc dans les ostéoblastes humains. Effet de doses croissantes de mélatonine (10–11 à 10–5 M) sur les niveaux d’AMPc intracellulaire induit par la stimulation de l’activité adénylate cyclase par la forskoline (10–5 M) dans les ostéoblastes dérivés de patients scoliotiques. Les courbes d’inhibition ont permis de classifier les patients SIA en trois groupes fonctionnels. Le groupe 1 (

) montre une augmentation des niveaux d’AMPc au lieu d’une diminution comme on l’observe dans le groupe témoin. Dans le groupe 2 (), on n’observe presque pas d’inhibition, alors que les cellules des patients du groupe 3 () montrent une réponse partielle. B. Défaut de signalisation de la mélatonine chez les patients SIA. La mélatonine peut se lier à ses récepteurs membranaires MT1 ou MT2 (principalement présents à l’état d’hétérodimères). Ce sont des récepteurs couplés aux protéines Gi (G inhibitrices) qui, une fois activées, inhibent l’activité des adénylates cyclases. Chez les patients SIA, les sous-unités Gα des protéines Gi sont phosphorylées dans les résidus sérine, ce qui prévient la formation de trimères avec les sous-unités βγ, ce qui induit leur inactivation et leur incapacité à inhiber l’activité des adénylates cyclases. La phosphorylation des protéines Gi a été démontrée chez les patients SIA par Moreau et al. [28].

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Systèmes ciblés par l’action de la mélatonine et symptômes observés chez les patients scoliotiques. Représentation schématique des effets physiologiques de la mélatonine chez les sujets normaux et leurs liens avec les pathologies observées chez les patients SIA. A. Tissus ciblés par l’action de la mélatonine. Une défaillance de la signalisation de cette hormone dans ces systèmes pourrait expliquer la majorité des anomalies et des symptômes observés chez les patients SIA (B), ce qui confère à ce modèle la portée d’un concept unificateur pour expliquer l’étiologie de la SIA.

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