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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 22, Numéro 11, Novembre 2006
Page(s) 947 - 952
Section M/S revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20062211947
Publié en ligne 15 novembre 2006

© 2006 médecine/sciences - Inserm / SRMS

Les protéines kinases TOR sont les cibles de la rapamycine

La rapamycine (Rapa), découverte il y a trente ans dans le sol de l’île de Pâques, est un macrolide lipophile synthétisé par le champignon Streptomyces hygroscopicus. L’étude de ses mécanismes d’action a permis de comprendre le rôle central des complexes TOR dans le contrôle de la croissance cellulaire.

La première étape a été la découverte de la liaison de la Rapa à l’immunophilline FK-BP12 (FK-binding protein 12) qui est un complexe inhibiteur de la croissance de Saccharomyces cerevisiæ. La mise en évidence d’une résistance aux effets antiprolifératifs du complexe FK-BP12/Rapa chez des levures dont les gènes TOR1 et TOR2 étaient mutés a permis d’identifier les protéines TOR comme des cibles potentielles de la Rapa. Ces mutations, qui concernent le domaine FRB (FKBP-rapamycin binding domain) localisé en aminoterminal de TOR, à proximité du site catalytique de la kinase, empêchent le complexe FKBP12/Rapa de se lier à TOR et de l’inhiber [1, 2].

Les levures portent deux gènes homologues, TOR1 et TOR2, alors que les mammifères ne sont porteurs que d’un seul gène TOR. Les protéines TOR (280 kDa) sont apparentées à la famille des PIKK (phosphatidylinositol kinase-related kinases) et sont structurellement et fonctionnellement analogues à la protéine mTOR découverte, par la suite, chez les mammifères. Le complexe Rapa/FKBP-12 serait responsable, en se fixant au FRB, d’un encombrement stérique empêchant mTOR de former un complexe multiprotéique fonctionnel [3].

Les complexes TOR contrôlent la croissance cellulaire

La croissance cellulaire (augmentation de la masse cellulaire) et la prolifération cellulaire (augmentation du nombre de cellules) sont deux mécanismes distincts mais nécessairement couplés dans la constitution de tissus sains ou tumoraux.

Les fonctions des protéines TOR1 et TOR2 sont remplies chez la levure par deux complexes protéiques, TORC1 et TORC2, respectivement. Le complexe TORC1 contrôle la masse cellulaire en régulant la biosynthèse des ribosomes par activation du facteur transcriptionnel FHL1, en contrôlant le transport membranaire d’acides aminés par l’intermédiaire des protéines membranaires TAT2 et GAP1, et en régulant l’autophagie, l’activité du facteur transcriptionnel STAT3 et les voies de signalisation impliquant la protéine kinase C [4].

Le complexe TORC2, et son homologue mammifère mTORC2, sont responsables du contrôle spatial de la croissance cellulaire par l’intermédiaire de la voie de signalisation dépendante des RHO GTPases qui contrôle la formation du cytosquelette d’actine. mTORC2 est constitué de rictor (mAVO3), mLST8 (GβL) et de mTOR [5].

Chez les mammifères, l’homologue de TORC1, mTORC1, est constitué de la protéine raptor (regulatory associated protein of mTOR), de mLST8 (GβL) et de mTORβ. Seul mTORC1 est inhibé par la Rapa. mTORC1 est impliqué dans la régulation traductionnelle via la P70S6k (S6K1) et 4E-BP1 (4E-binding protein 1) et dans la biogenèse des ribosomes en contrôlant la RNA polymérase I (Pol I) via le facteur transcriptionnel RRN3/TIF1A (Figure 1). L’inhibition de mTOR par la Rapa induit une baisse de 15 % à 20 % de l’activité traductionnelle, contribuant ainsi à une réduction de la croissance cellulaire. Les autres fonctions de mTOR dans le contrôle de la croissance cellulaire sont la régulation des apports cellulaires en nutriments et la transcription de gènes impliqués dans certaines voies métaboliques [6] (Figure 2).

thumbnail Figure 1.

Fonctions cellulaires régulées par mTOR. mTOR contrôle une grande variété de fonctions cellulaires impliquées dans la croissance et la prolifération cellulaire.

thumbnail Figure 2.

Voies de signalisation impliquant mTOR. Les voies de signalisation de mTOR impliquent la présence de nutriments (acides aminés) et de facteurs de croissance pour contrôler la croissance cellulaire. Le signal de croissance est transduit par la voie de signalisation dépendante des récepteurs à l’insuline via l’activité des PI3 kinases. Le complexe TSC1/TSC2 se comporte comme un suppresseur de tumeur dont le rôle est d’inhiber Rheb (ras homolog enriched in brain) qui active normalement les complexes mTORC1 et mTORC2. Seul mTORC1 est inhibé par la rapamycine. IRS : insulin receptor substrate ; PIP : phosphoinositides ; P38MAPK : p38 mitogen activated protein kinase ; PTEN : phospatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 ; TSC : tuberous sclerosis complex ; PDK : 3’ phosphoinositide-dependent protein kinase D ; PI3K : phosphatidylinositol 3 kinase ; Akt = PKB (proéine kinase B) ; mTOR : mammalian target of rapamycin ; eIF4e : eukariotic initiation factor 4E.

Les fonctions de mTOR indépendantes de la Rapa sont probablement sous estimées, comme en témoigne le phénotype des souris mTOR-/- qui est plus sévère que celui des embryons de souris traités par rapamycine [7].

Place de mTOR dans le contrôle de la traduction

Le contrôle de l’activité traductionnelle est la fonction de mTOR qui a été initialement découverte et qui est la mieux décrite (Figure 3).

thumbnail Figure 3.

mTOR régule l’activité traductionnelle. L’assemblage du complexe ribosomique d’initiation de la traduction en 5’ des ARNm porteurs d’une coiffe 7-méthyl-guanosine (m7G) est représenté dans la partie supérieure du schéma. mTOR phosphoryle 4E-BP1 qui se dissocie alors de eIF4E. Ce dernier est disponible pour former le complexe eIF4F formé de eIF4A, eIF4G et eIF4E. eIF4F se lie à eIF3 qui, à son tour, recrute la sous-unité ribosomique 40S et initie alors la traduction. MTOR phosphoryle et active la S6K1, qui, à son tour, phosphoryle la protéine ribosomique S6. Des données récentes indiquent que le contrôle de la traduction des 5’TOP ARNm n’est pas dépendant de la S6K1 ni de la phosphorylation de S6.

mTORC1 est responsable de la phosphorylation et de l’activation de la protéine kinase S6K1 qui, à son tour, phosphoryle la protéine ribosomale S6. Il était initialement considéré que cette voie de signalisation conduisait à la traduction d’ARNm comportant une série de motifs pyrimidines, les 5’TOP (terminal oligopyrimidine tract). Ces ARNm codent des composants de l’appareil traductionnel comme des protéines ribosomales et des facteurs d’élongation. Des données récentes contestent ce modèle et les mécanismes par lesquels mTORC1 contrôle la traduction des 5’TOP ARN restent à démontrer [8].

mTOR phosphoryle également 4E-BP1 qui est un inhibiteur de la traduction. Lorsque 4E-BP1 est phosphorylée, elle se dissocie du facteur traductionnel eIF4E (elongation initiator factor 4E) qui peut alors se lier à la coiffe 7-méthyl-guanosine localisée en 5’ de certains ARNm (cycline D3, c-myc ou VEGF, vascular endothelial growth factor) et former un complexe initiateur de leur traduction. Ce complexe, appelé eIF4F, comporte l’hélicase eIF4A et la protéine de structure eIF4G, et facilite la liaison de la sous unité ribosomale 40S à l’ARNm. L’inhibition de mTOR empêche donc la phosphorylation de 4E-BP1 et, par conséquent, la libération du facteur traductionnel eIF4E [9].

Voies de régulation de TOR

La principale voie de signalisation activant mTOR implique l’axe IRS (insulin receptor substrate)/PI3 kinase (Figure 2). L’activation des récepteurs par l’insuline ou l’IGF (insulin growth factor) active l’IRS, recrute les PI3 kinases qui transforment les phosphatidylinositol-4,5,-phosphates en phosphatidylinositol-3,4,5,-phosphates. Cette transformation est inhibée par le suppresseur de tumeur PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10). En aval de la PI3K, les voies de contrôle de la croissance cellulaire impliquent PDK1 (phosphoinositide-dependent protein kinase 1) qui active Akt par phosphorylation [10]. Akt inhibe la tubérine par phosphorylation.

mTOR est régulée par l’hamartine et la tubérine, codées par les gènes TSC1 et TSC2. TSC1 et 2 sont des suppresseurs de tumeurs qui forment un hétérodimère inhibant la protéine Rheb (ras homolog enriched in brain), laquelle active normalement mTOR [11]. Il a été montré que le VEGF et l’interféron γ activaient également cette voie de signalisation. Certains acides aminés comme la leucine et l’arginine activeraient mTORC1 directement mais les mécanismes exacts sont mal compris.

Utilisation clinique des inhibiteurs de mTOR

Inhibition de mTOR en transplantation d’organes solides

La Rapa est un puissant inhibiteur de l’activation des lymphocytes T qui restent bloqués en phase G1 tardive après stimulation allogénique. Cet effet a conduit à son utilisation dans le cadre de la prévention du rejet aigu d’allogreffe. La Rapa est apparue initialement comme une molécule très prometteuse devant l’absence apparente de néphrotoxicité et a été développée comme substitution aux inhibiteurs de la calcineurine en raison de leurs effets secondaires. Son autorisation de mise sur le marché en Europe a été délivrée en 2001. Kahan et al. [12] ont montré, dans une étude prospective randomisée, que l’incidence des rejets aigus était inférieure, dans les groupes recevant de la Rapa à 2 mg et 5 mg en association avec la ciclosporine (CsA), à celle des patients recevant l’association CsA/azathioprine (AZA) (16,8 %, 12 % versus 32,3 %, respectivement). Cependant, la clairance de créatinine à trois mois était de 62 ml/min (p < 0,01 versus AZA), 59 ml/min (p < 0,001 versus AZA) et 69 ml/min dans les groupes recevant respectivement la Rapa à 2 mg, à 5 mg ou l’AZA et, un an après la transplantation, la clairance de la créatinine était de 62 ml/min (p < 0,05 versus AZA), 55 ml/min (p < 0,001 versus AZA), et 68 ml/min, respectivement. Cette étude prospective a ainsi démontré l’efficacité de la Rapa en association avec la CsA mais a également été la première à montrer l’effet délétère de cette association sur la fonction rénale. Ces résultats ont conduit la FDA à recommander d’interrompre la CsA trois mois après la transplantation en cas d’association initiale avec la Rapa.

Plusieurs études récentes ont suggéré un effet bénéfique de l’inhibition de mTOR en transplantation pulmonaire, indépendamment de l’effet immunosuppresseur, mais directement lié aux conséquences antiprolifératives sur les lésions de bronchiolite oblitérante du greffon pulmonaire [13].

La capacité des inhibiteurs de mTOR à inhiber in vitro la croissance des cellules musculaires lisses a été la raison de leur évaluation en cas de coronaropathie du greffon cardiaque, caractérisée histologiquement par une prolifération de ces cellules. Une étude randomisée a évalué l’efficacité et la tolérance de l’évérolimus, un dérivé de la rapamycine, en comparaison de celles de l’AZA chez les transplantés cardiaques récents. Cette étude a montré l’intérêt de l’évérolimus pour la prévention des rejets aigus et la survie des patients par rapport à l’AZA, mais a aussi révélé que les paramètres de remaniement de la paroi coronarienne étaient significativement moins sévères chez les patients traités par évérolimus. [14] (Tableau I).

Tableau I.

Types cellulaires cibles de l’inhibition de mTOR et applications cliniques avérées ou potentielles.

Applications en médecine cardiovasculaire

À six mois après la pose d’une endoprothèse coronaire, 20 % à 40 % des patients développent une resténose dite intra-stent. L’hyperplasie intimale des cellules musculaires lisses est responsable de ce phénomène. La technique de l’enrobage (coating) de l’endoprothèse avec une molécule pharmacologiquement active s’est donc développée pour apporter in situ de fortes concentrations de produit et limiter ainsi l’hyperplasie. Il a été démontré récemment que l’éradication quasi complète de la resténose par une endoprothèse enrobée de rapamycine était possible à six mois dans une population sélectionnée [15]. Par ailleurs, la Rapa a montré une certaine efficacité dans le ralentissement de la maladie athéromateuse dans un modèle de souris invalidée pour le gène de l’apolipoprotéine E (Tableau I).

Applications en oncologie

Le potentiel oncogénique des anomalies de signalisation des voies PI3k/Akt/mTOR et PTEN/TSC/Rheb justifie l’importance de l’inhibition de mTOR en oncologie, et plusieurs études précliniques ont mis en évidence une efficacité des inhibiteurs de mTOR dans de très nombreux types de cancers [16].

Deux esters de la Rapa d’action analogue, l’évérolimus et le CCI-779 ont ainsi été développés avec des propriétés pharmacocinétiques améliorées [17].

L’utilisation du CCI-779 dans les cancers du sein à un stade avancé est encourageante puisque son introduction après deux lignes de chimiothérapie a été suivie d’une efficacité clinique notable au prix d’une toxicité acceptable [18]. Le CCI-779 a également été étudié dans le cancer du rein à un stade avancé avec un taux de réponse global de 33 % et une toxicité modérée [19]. Une étude de phase II récente a montré que le CCI-779 pouvait avoir une efficacité clinique et radiologique dans le traitement des glioblastomes en rechute [20]. Des résultats encourageants ont été obtenus avec le CCI-779 dans des études précliniques et chez des patients atteints de leucémies aiguës, myéloïdes et lymphoïdes de l’adulte [21] (Tableau I).

Applications potentielles dans les phacomatoses et la polykystose rénale autosomique dominante

Les phacomatoses, maladies au cours desquelles se développent des tumeurs bénignes (hamartomes) et des tumeurs malignes rénales, sont souvent liées à une activation de mTOR par l’intermédiaire d’une dysrégulation du complexe TSC1/TSC2. Les mutations et la perte d’hétérozygotie des gènes TSC1 ou TSC2 sont responsables notamment de la sclérose tubéreuse de Bourneville. Il a pu être démontré que l’inhibition de mTOR, dans des modèles murins de phacomatose, donnait des résultats prometteurs. Un essai clinique est en cours, évaluant l’intérêt de la Rapa comme traitement des angiomyolipomes [9, 22].

L’existence d’anomalies de prolifération des cellules épithéliales tubulaires rénales contribue à la kystogenèse observée au cours de la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD). Dans un modèle de rat mimant la PKRAD humaine, le traitement à long terme par Rapa a permis de prévenir la kystogenèse et la perte de fonction rénale [23].

Effets indésirables liés à l’utilisation des inhibiteurs de mTOR

En transplantation rénale particulièrement, la notion de néphrotoxicité de la Rapa a émergé progressivement à la phase clinique de son développement. Sont actuellement bien caractérisés, des phénomènes de potentialisation de la néphrotoxicité de la CsA et de prolongation du délai de reprise de fonction rénale après greffe qui surviennent dans 10 % à 50 % des cas selon les études et nécessitent souvent une réduction de posologie, voire un arrêt du traitement [12, 25]. Plus rarement, ont été décrits des microangiopathies thrombotiques (inhibition de la cicatrisation endothéliale) et la survenue de protéinuries [26, 27]. Le mécanisme des protéinuries sous Rapa est mal compris et pourrait impliquer à la fois un effet hémodynamique, par augmentation de la pression de perfusion glomérulaire, lié à la levée de la vasoconstriction induite à l’arrêt des inhibiteurs de la calcineurine (la Rapa étant alors utilisée comme alternative aux inhibiteurs de la calcineurine) et à une dysrégulation de certaines fonctions podocytaires. Il est à noter que, dans un modèle de glomérulonéphrite extramembraneuse avec inflammation interstitielle induite par la protéinurie, la Rapa réduisait le débit de protéinurie par son action anti-inflammatoire [28].

La rapamycine est responsable de retards de cicatrisation et de lymphocèles directement imputables à son effet sur la cicatrisation des tissus cutanés et lymphatiques. La Rapa est également responsable d’effets secondaires dermatologiques à la fois cutanés (acné, hydrosadénites, folliculites, lymphocèle), muqueux (aphtes, épistaxis, gingivites) et unguéaux [29].

D’autres effets secondaires ne semblent pas imputables aux propriétés antiprolifératives de la Rapa. À titre d’exemple, l’utilisation de Rapa est associée à la survenue de dyslipidémies mixtes chez 40 % à 80 % des patients sensibles aux statines, souvent réversibles à l’arrêt du traitements et pour lesquelles il n’a pu être mis en évidence de majoration du risque cardiovasculaire [30].

Conclusions

La découverte de la Rapa a permis de découvrir le rôle fondamental de la protéine kinase mTOR et de ses effecteurs S6K et 4E-BP1 dans la régulation de la croissance cellulaire. L’inhibition de mTOR par la Rapa ou ses analogues est responsable d’une inhibition de la croissance d’un grand nombre de types cellulaires.

Les caractéristiques immunosuppressives de l’inhibition de mTOR couplées aux effets antitumoraux et les données récentes dans des modèles murins concernant la progression de l’athérosclérose donnent à ces molécules une place privilégiée en transplantations d’organe solide au cours desquelles la maladie athéromateuse et les cancers constituent les principales causes de morbidité et de mortalité à long terme.

Compte tenu de la place centrale de mTOR dans le contrôle de la croissance cellulaire, des applications en oncologie et en cardiologie ont été développées avec un grand succès. D’autres applications reposant sur les caractéristiques ubiquistes de mTOR verront certainement le jour dans les années à venir.


Article reçu le 26 janvier 2006, accepté le 17 mai 2006.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Types cellulaires cibles de l’inhibition de mTOR et applications cliniques avérées ou potentielles.

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Fonctions cellulaires régulées par mTOR. mTOR contrôle une grande variété de fonctions cellulaires impliquées dans la croissance et la prolifération cellulaire.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Voies de signalisation impliquant mTOR. Les voies de signalisation de mTOR impliquent la présence de nutriments (acides aminés) et de facteurs de croissance pour contrôler la croissance cellulaire. Le signal de croissance est transduit par la voie de signalisation dépendante des récepteurs à l’insuline via l’activité des PI3 kinases. Le complexe TSC1/TSC2 se comporte comme un suppresseur de tumeur dont le rôle est d’inhiber Rheb (ras homolog enriched in brain) qui active normalement les complexes mTORC1 et mTORC2. Seul mTORC1 est inhibé par la rapamycine. IRS : insulin receptor substrate ; PIP : phosphoinositides ; P38MAPK : p38 mitogen activated protein kinase ; PTEN : phospatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 ; TSC : tuberous sclerosis complex ; PDK : 3’ phosphoinositide-dependent protein kinase D ; PI3K : phosphatidylinositol 3 kinase ; Akt = PKB (proéine kinase B) ; mTOR : mammalian target of rapamycin ; eIF4e : eukariotic initiation factor 4E.

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thumbnail Figure 3.

mTOR régule l’activité traductionnelle. L’assemblage du complexe ribosomique d’initiation de la traduction en 5’ des ARNm porteurs d’une coiffe 7-méthyl-guanosine (m7G) est représenté dans la partie supérieure du schéma. mTOR phosphoryle 4E-BP1 qui se dissocie alors de eIF4E. Ce dernier est disponible pour former le complexe eIF4F formé de eIF4A, eIF4G et eIF4E. eIF4F se lie à eIF3 qui, à son tour, recrute la sous-unité ribosomique 40S et initie alors la traduction. MTOR phosphoryle et active la S6K1, qui, à son tour, phosphoryle la protéine ribosomique S6. Des données récentes indiquent que le contrôle de la traduction des 5’TOP ARNm n’est pas dépendant de la S6K1 ni de la phosphorylation de S6.

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