Génétique des populations et immunité chez l’homme

Le cas des interférons

Population genetics and human immunity: the interferon paradigm

¹ Institut Pasteur, département génomes et génétique, unité génétique évolutive humaine, 25, rue du Docteur Roux, 75015 Paris, France
² CNRS URA3012, 75015 Paris, France
³ Université Pierre et Marie Curie (UPMC), cellule Pasteur, 25, rue du Docteur Roux, 75015 Paris, France

^* quintana@pasteur.fr

Résumé

La génétique évolutive de l’infection, discipline complémentaire aux études cliniques et épidémiologiques, étudie les effets de la sélection naturelle sur notre génome et, plus particulièrement, sur les gènes liés à l’immunité. Les interférons (IFN) sont des cytokines qui jouent un rôle clé dans la réponse de l’hôte humain aux pathogènes. Malgré les nombreuses études effectuées sur ces molécules, la contribution relative des différents IFN à la survie de l’homme reste largement méconnue. Des travaux récents, basés sur une approche de génétique évolutive, ont permis de mettre à jour que les IFN différaient dans leur importance biologique : de redondants, comme IFNA10, à essentiels, comme IFNA8 ou IFNG. De plus, certains polymorphismes au sein des IFN de type III, qui permettent vraisemblablement une plus grande protection contre les infections virales, ont été sélectionnés dans les populations d’origine européenne et asiatique.

Abstract

The evolutionary genetics dissection of immunity-related genes provides insights into immunological defence mechanisms and highlight host pathways playing an important role in pathogen resistance. Recent population genetic data have increased knowledge of the biological relevance of human interferons (IFN), cytokines released by host cells in response to pathogen presence or tumour cells. Some IFN-α subtypes as well as IFN-γ are strongly evolutionarily constrained, suggesting that the functions they fulfil are essential and non redundant. Other IFN, the most extreme cases being IFN-α10 and IFN-ε, can accumulate missense or nonsense mutations at high population frequencies, suggesting higher redundancy. Furthermore, genetic variation at some IFN genes can be advantageous for the host and increase in frequency by positive selection. This has been shown for type III IFN, where mutations at IL28A, IL28B and IL29 have been positively selected in Europeans and Asians, most likely by increasing resistance to viral infection. This review uses the IFN paradigm to illustrate the value of the evolutionary approach in highlighting important determinants of host immune responsiveness in the natural setting.