Irradiation intestinale à faible dose

Antonin Levy; Jianzhou Chen; Laurence Zitvogel; Éric Deutsch

doi:10.1051/medsci/2025246

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Volume 42 / No 1 (Janvier 2026)

Med Sci (Paris), 42 1 (2026) 28-30

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Issue		Med Sci (Paris) Volume 42, Number 1, Janvier 2026


Page(s)		28 - 30
Section		Nouvelles
DOI		https://doi.org/10.1051/medsci/2025246
Published online		23 January 2026

Med Sci (Paris) 2026; 42 (1) : 28–30

Un levier pour renforcer l’immunothérapie dans le cancer métastatique ?

Intestinal low-dose radiation: a lever to strengthen immunotherapy in metastatic cancer?

Antonin Levy¹^,2^,3^*, Jianzhou Chen⁴^,5^,6, Laurence Zitvogel³^,4^,5^,6 et Éric Deutsch¹^,2^,3^**

¹ Inserm U1030, Radiothérapie moléculaire et innovations thérapeutiques, Université Paris-Saclay, Villejuif, France
² Département d’oncologie radiothérapie, Gustave Roussy, Villejuif, France
³ Faculté de Médecine, Université Paris-Saclay, Kremlin-Bicêtre, France
⁴ Inserm UMR 1015, Équipe labellisée Ligue nationale contre le cancer, Villejuif, France
⁵ CICBT1428, Gustave Roussy, Villejuif, France
⁶ Gustave Roussy, Clinicobiome, Villejuif, France

^* This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
^** This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

L’inhibition de « points de contrôle immunitaire » en utilisant des anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1 a profondément modifié la prise en charge de nombreux cancers métastatiques. Pourtant, seuls certains patients tirent un bénéfice durable de cette immunothérapie, même en y associant des traitements standards, tels que la radiothérapie [1, 2]. L’hétérogénéité de la réponse à l’immunothérapie reste difficile à expliquer, mais depuis quelques années, il est admis que le microbiote intestinal module cette réponse. Certaines bactéries, telles que Akkermansia muciniphila ou Faecalibacterium prausnitzii, ont été associées à une meilleure réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire [3-6].

Nous avons analysé les résultats d’une étude clinique combinant une immunothérapie par anticorps anti-PDL1 et l’irradiation focalisée « stéréotaxique » de certaines métastases chez des patients avec différents cancers [7, 8]. Des analyses métagénomiques et métabolomiques du microbiote intestinal et du sérum ont été réalisées [9]. Nous avons d’abord constaté que les patients qui survivaient longtemps présentaient un microbiote intestinal caractéristique. La présence dominante de Christensenella minuta était corrélée avec une réponse favorable, prolongée à l’immunothérapie. Nous avons ensuite voulu évaluer si une irradiation de l’habitat du microbiote intestinal, à distance du site tumoral, pouvait influer sur la réponse immunitaire. À l’origine, l’intestin n’était pas ciblé, mais recevait parfois, lors de l’irradiation des métastases, une irradiation incidente à faible dose. Nous avons donc exploré les effets de l’irradiation intestinale à faible dose. Étonnamment, parmi les 32 patients analysés, ceux ayant reçu cette irradiation intestinale à faible dose présentaient un taux de survie à 24 mois de 38 %, contre seulement 5 % pour ceux qui ne l’avaient pas reçue. Ce constat a été validé indépendamment dans sept autres groupes de patients atteints de cancer métastatique. Les patients répondeurs à l’immunothérapie combinée à l’irradiation intestinale à faible dose présentaient aussi une abondance accrue de Christensenella minuta.

Des expériences menées chez des souris porteuses de tumeurs (du côlon MC38 ou mammaires) ont confirmé ce résultat. L’irradiation intestinale à faible dose ou l’immunothérapie utilisées seules étaient peu efficaces, mais leur combinaison, à la dose d’irradiation de 1 Gy, a permis la guérison de 30 % des animaux. Des doses d’irradiation plus fortes (4 Gy) ou plus faibles (0,25 Gy) étaient inefficaces, suggérant une fenêtre optimale de dose pouvant induire une réponse immunitaire. Chez des souris « humanisées » avec des microbiotes de patients, seuls les microbiotes riches en C. minuta permettaient cette synergie thérapeutique. Sur le plan mécanistique, l’irradiation intestinale à faible dose (1 Gy) favorisait la migration de cellules dendritiques (mregDC PD-L1⁺) des ganglions lymphatiques mésentériques vers les ganglions drainant la tumeur, amplifiant la réponse antitumorale des lymphocytes T CD8⁺ sous immunothérapie. Une telle irradiation intestinale stimulait aussi la production de métabolites immunogènes, comme certains acides biliaires secondaires, et limitait l’accumulation de lactate, un inhibiteur de l’immunité. La présence de C. minuta amplifiait ces effets.

En se fondant sur les résultats obtenus chez la souris, un essai clinique de phase 2 (ILDR-01) a évalué les résultats de l’irradiation intestinale à faible dose chez 10 patients atteints de tumeurs solides métastatiques, tous en situation d’échec d’une immunothérapie. Tous ont reçu une irradiation intestinale de 1 Gy, suivie d’au moins un cycle de l’immunothérapie qu’ils avaient reçue précédemment : 2 patients ont présenté une réponse partielle à cette immunothérapie et 5 une stabilisation prolongée.

Ainsi, une irradiation modérée de l’intestin semble potentialiser les effets de l’immunothérapie, en particulier lorsque le microbiote intestinal est favorable. Une telle irradiation pourrait influencer le dialogue immuno-métabolique local et systémique via la modulation du microbiote intestinal et la stimulation de cellules dendritiques et de la réponse immunitaire impliquant les lymphocytes T CD8⁺ (Figure 1). Ces travaux ouvrent une voie originale pour contourner la résistance à l’immunothérapie : agir à distance sur l’écosystème intestinal pour stimuler l’immunité antitumorale. Cependant, plusieurs questions attendent une réponse. Quelle dose optimale d’irradiation utiliser et quel volume intestinal cibler ? Peut-on moduler le microbiote intestinal avant le traitement ? Des essais cliniques à plus grande échelle, intégrant l’analyse du microbiote intestinal, sont désormais nécessaires. Ils permettront peut-être, demain, d’optimiser les immunothérapies grâce à l’irradiation intestinale à faible dose [10].

Figure 1.

Mécanisme proposé pour l’effet thérapeutique bénéfique de l’irradiation intestinale à faible dose dans les cancers métastatiques. L’irradiation intestinale à faible dose module le microbiote intestinal, favorise la migration de cellules dendritiques vers les ganglions lymphatiques tumoraux, et potentialise l’action des lymphocytes T cytotoxiques en synergie avec l’immunothérapie par anticorps anti-PD-L1.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

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Liste des figures

Figure 1.

Mécanisme proposé pour l’effet thérapeutique bénéfique de l’irradiation intestinale à faible dose dans les cancers métastatiques. L’irradiation intestinale à faible dose module le microbiote intestinal, favorise la migration de cellules dendritiques vers les ganglions lymphatiques tumoraux, et potentialise l’action des lymphocytes T cytotoxiques en synergie avec l’immunothérapie par anticorps anti-PD-L1.

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