Le dupilumab : un traitement non dépourvu de risques

La dermatite atopique (DA), ou eczéma atopique, est une dermatose inflammatoire chronique fréquente, d’origine multifactorielle (génétique, immunitaire et environnementale), associée à une altération de la barrière cutanée [1, 2]. La DA apparaît habituellement dans les premières années de vie, mais peut aussi débuter à l’âge adulte. Lors des phases aiguës, la DA se manifeste par des lésions rouges suintantes et croûteuses, très prurigineuses. Le grattage chronique peut entraîner l’apparition de lésions cutanées épaissies, dites lichénifiées [3]. La DA provoque alors une altération de la qualité de vie dans tous les domaines socio-affectifs [4]. Dans les formes légères, les dermocorticoïdes et les émollients constituent la base du traitement. Pour les formes modérées à sévères, des traitements immunosuppresseurs sont disponibles. Cependant, l’arrivée ces dernières années de nouveaux traitements comme le dupilumab et les inhibiteurs de la Janus Kinase (JAK) a révolutionné la prise en charge de la DA. Le dupilumab est un anticorps monoclonal ciblant la sous-unité alpha du récepteur de l’interleukine 4 (IL-4Rα), bloquant ainsi les voies de signalisation des interleukines 4 et 13, pivots de l’inflammation de type 2. Cette voie inflammatoire est caractérisée par l’activation des lymphocytes T helper de type 2 (Th2), responsables de la production d’IgE, de l’éosinophilie et de l’activation des cellules épithéliales, caractéristiques majeures de la DA. Parmi les effets indésirables fréquemment observés lors des essais cliniques de phase 3 avec le dupilumab, on trouve la conjonctivite, des réactions au point d’injection, ainsi que des infections herpétiques. Toutefois, des éruptions affectant le visage et le cou ont été de plus en plus rapportées en pratique clinique, avec une incidence atteignant jusqu’à 10 % des patients traités. Cette forme de dermatite a un impact significatif sur la qualité de vie des patients, car elle touche des zones visibles. L’étiologie et la physiopathologie de cette éruption restent mal comprises, ce qui rend sa prise en charge difficile [5]. Dans un récent numéro de la revue Nature Communications, Bangert et ses collaborateurs ont suggéré que l’interleukine 22 (IL-22) pourrait être impliquée dans l’apparition de la dermatite de la tête et du cou associée au dupilumab (DAHND) [6].

Une expansion lymphocytaire guidée par l’interleukine 22

Les chercheurs ont étudié les sous-populations de lymphocytes T dans des échantillons de peau saine, de peau atteinte de DA non traitée et de peau de DAHND. À l’aide d’une analyse trans-criptomique unicellulaire (scRNA-seq) couplée à une analyse du répertoire des récepteurs des cellules T (TCR-seq), ils ont mis en évidence une expansion oligoclonale marquée des lymphocytes T CD8+ dans les échantillons de DAHND, comparativement aux deux autres groupes, confirmant l’état proinflammatoire de la DAHND observé en clinique.

Comme attendu sous l’effet du dupilumab, de multiples marqueurs associés à la réponse inflammatoire de type 2 étaient significativement diminués. Par ailleurs, l’IL-22 était significativement surexprimée par plusieurs sous-populations de lymphocytes T dans les échantillons de DAHND (Figure 1A) par rapport aux échantillons de DA et de peau saine. Cette surexpression était corrélée à une faible expression de son principal inhibiteur, l’IL-22 binding protein (l’IL-22BP), produite par les cellules de Langerhans dermiques (Figure 1B), contribuant à la dérégulation de l’inflammation.

Figure 1. Surexpression de l’inflammation de type 22 dans la dermatite de la tête et du cou associée au dupilumab. A. Prolifération oligoclonale des lymphocytes T CD8+ avec surexpression de l’IL-22. B. Les cellules de Langerhans dermiques expriment faiblement l’IL-22BP, un inhibiteur majeur de l’IL-22. C. Les kératinocytes présentent une forte expression des marqueurs d’hyperactivation kératinocytaire induits par l’IL-22, tels que S100A7, S100A8 et S100A9, et une faible expression de SOCS3 (suppressor of cytokine signaling 3), un inhibiteur des effets de l’IL-22. D. Les fibroblastes surexpriment le CCL21, une chimiokine participant à la voie Th17/Th22.

Ainsi, ces données indiquent que dans la DAHND, il existe un environnement hautement inflammatoire principalement associé une expansion lymphocytaire surexprimant l’IL-22.

L’hyperactivation des kératinocytes est associée à une inflammation médiée par l’IL-22

Les auteurs ont ensuite étudié les kératinocytes, les cellules principales de l’épiderme. Conformément à l’inhibition induite par le dupilumab, les kératinocytes de la DAHND présentaient une réduction de l’inflammation type 2, notamment une diminution de la périostine, une glycoprotéine matricielle induite par l’IL-13 et de certaines kératines pro-inflammatoires, telles que KRT16 et KRT6, habituellement surexprimées dans la DA active.

Plusieurs marqueurs typiquement induits par l’IL-22 au niveau des kératinocytes, tels que S100A7, S100A8 et S100A9, étaient surexprimés dans les lésions de DAHND. Des inhibiteurs de l’IL-22, tels que SOCS3 (suppressor of cytokine signaling 3) (Figure 1C) et IL-22RA2, étaient quant à eux quasiment absents. Ces données confirment une réduction fonctionnelle de l’inflammation type 2 au niveau kératinocytaire, associée à une activité accrue non contrôlée de l’inflammation guidée par l’IL-22 dans les lésions de DAHND.

La DAHND est associé à un microenvironnement dermique pro-inflammatoire

Les auteurs se sont ensuite intéressés à l’étude du derme. Les fibroblastes de la DAHND montraient une réduction significative des marqueurs de l’inflammation de type 2. En revanche, ces fibroblastes surexprimaient CXCL14, un inhibiteur de la prolifération des vaisseaux sanguins, et CCL21, une chimiokine impliquée dans le recrutement des lymphocytes Th17, producteurs d’IL-17 et IL-22 (Figure 1D). Cela corrélait avec une absence de prolifération des cellules endothéliales. Ces résultats suggèrent que les processus angiogéniques ne participent probablement pas à la pathogenèse de la DAHND, contrairement à la DA classique, qui est souvent accompagnée d’une néoangiogenèse cutanée induite par l’inflammation de type 2. Cela souligne une physiopathologie distincte, marquée par un microenvironnement dermique fortement pro-inflammatoire mais associé à une diminution de l’inflammation type 2, traduisant un déséquilibre immunitaire sous biothérapie.

Complexité immunitaire de la dermatite atopique

L’étude de Bangert et ses collaborateurs apporte des éclaircissements sur la manière dont l’IL-22 pourrait jouer un rôle dans la DAHND. Le dupilumab, bien qu’efficace pour inhiber les voies IL-4/IL-13, semble favoriser la production d’IL-22, qui devient alors un acteur central dans les éruptions faciales et cervicales. Ce phénomène illustre bien la complexité des interactions immunitaires dans la DA, où le blocage d’une voie inflammatoire peut parfois exacerber ou révéler d’autres formes d’inflammation.

Les données sur l’expansion oligoclonale des lymphocytes T CD8⁺ surexprimant l’IL-22, associée à une hyperactivation des kératinocytes et à une faible régulation de l’IL-22, fournissent un cadre théorique pour expliquer la DAHND. En outre, l’absence de processus angiogéniques dans la DAHND renforce l’idée que cette forme de dermatite diffère de la DA, où l’inflammation de type 2 et les vaisseaux sanguins jouent un rôle plus important.

Perspectives thérapeutiques

Ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients atteints de DAHND. Cibler spécifiquement l’IL-22 ou ses récepteurs pourrait constituer une approche complémentaire. Cependant, des études cliniques supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l’efficacité et la tolérance des traitements inhibant les réponses inflammatoires type 22. En effet, l’IL-22 est présente dans plusieurs tissus, tels que les intestins, poumons et la peau, où elle favorise la prolifération cellulaire, la régénération tissulaire et les défenses antimicrobiennes [7]. Cibler cette cytokine pourrait augmenter le risque infectieux. De plus, l’IL-22 semble jouer un rôle dans la physiopathologie de la DA. Bien que les médiateurs de d’inflammation de type 2 soient géneralement impliqués chez les patients atteints de DA, d’autres voies inflammatoires peuvent également être activées. L’implication de ces voies, notamment celles médiées par l’IL-22, varie entre les patients, et contribue à la diversité des profils immunologiques de la DA, appelés endotypes [8–10]. Cela explique pourquoi tous les patients ne répondent pas de manière uniforme au dupilumab et tous ne développent pas une DAHND. En effet, l’IL-22 pourrait être déjà activée dans les zones de DAHND avant même le début du traitement.

Il serait donc pertinent de développer une méthode accessible pour caractériser les endotypes, afin de prédire la réponse thérapeutique. Ainsi, chez les patients présentant une DA modérée à sévère associée à une surexpression de l’inflammation type 22 et de ses voies, un traitement par anti-JAK pourrait être privilégié au dupilumab. Il s’agit donc d’une personnalisation du traitement.

Conclusion

Bien que le dupilumab ait considérablement amélioré la prise en charge des formes modérées à sévères de la DA, l’apparition de réactions indésirables telles que la DAHND met en lumière la complexité des mécanismes inflammatoires sous-jacents. L’IL-22, non ciblée par ce traitement, semble être associée à cette DAHND. Ces nouvelles connaissances offrent une opportunité d’affiner les stratégies thérapeutiques, en envisageant des traitements plus personnalisés, notamment par le ciblage de l’IL-22 ou l’utilisation d’inhibiteurs de JAK. Cela nécessite toutefois des recherches cliniques supplémentaires pour mieux comprendre les endotypes de la DA et adapter les protocoles thérapeutiques en fonction des profils inflammatoires individuels.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

© 2025 médecine/sciences – Inserm

Liste des figures

Figure 1. Surexpression de l’inflammation de type 22 dans la dermatite de la tête et du cou associée au dupilumab. A. Prolifération oligoclonale des lymphocytes T CD8+ avec surexpression de l’IL-22. B. Les cellules de Langerhans dermiques expriment faiblement l’IL-22BP, un inhibiteur majeur de l’IL-22. C. Les kératinocytes présentent une forte expression des marqueurs d’hyperactivation kératinocytaire induits par l’IL-22, tels que S100A7, S100A8 et S100A9, et une faible expression de SOCS3 (suppressor of cytokine signaling 3), un inhibiteur des effets de l’IL-22. D. Les fibroblastes surexpriment le CCL21, une chimiokine participant à la voie Th17/Th22.

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