Mécanismes potentiels des effets des cytokines inflammatoires sur la synthèse et la libération de dopamine dans les ganglions de la base. Les preuves indiquent que les cytokines inflammatoires provenant de la périphérie, ou celles produites localement par la microglie activée ou les macrophages infiltrants, peuvent produire du monoxyde d’azote ainsi que de l’acide quinolinique via la voie de l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et les voies de la kynurénine, contribuant toutes au stress oxydatif et à la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). L’augmentation des ROS et du monoxyde d’azote induite par l’inflammation contribue à (1) L’oxydation de la tétrahydrobioptérine (BH4), un cofacteur essentiel à la conversion de la phénylalanine en tyrosine et de la tyrosine en L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA), nécessaires à la synthèse de la dopamine. (2) La diminution de l’expression ou la fonction du transporteur vésiculaire des monoamines 2 (VMAT2). (3) l’augmentation de l’expression ou la fonction du transporteur de la dopamine (DAT). La dérégulation du transport et du stockage vésiculaire de la dopamine peut entraîner une accumulation cytosolique de dopamine, conduisant à une auto-oxydation et à la production de ROS et de quinones neurotoxiques. Enfin, l’activation de l’IDO par les cytokines dans les cellules immunitaires périphériques ou la microglie produit également de l’acide kynurénique à partir de la kynurénine via l’activité de la kynurénine aminotransférase II (KAT II) dans les astrocytes. L’acide kynurénique peut (4) réduire la neurotransmission du glutamate (Glu) par antagonisme des récepteurs et inhibition de la libération de Glu, entraînant ainsi une diminution de la libération de dopamine induite par le glutamate dans le striatum. Bien que non illustrée, une libération excessive de glutamate et d’acide quinolinique induite par les cytokines pourrait également contribuer à une augmentation du stress oxydatif et de l’excitotoxicité [24]. 3-HAO : acide 3-hydroxyanthranilique oxygénase ; AMPAR : récepteur de l’acide propanoïque 2-amino-3-(5-méthyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl) ; BH4 : tétrahydrobioptérine ; D1 : récepteur de la dopamine 1 ; D2 : récepteur de la dopamine 2 ; DAT : transporteur de dopamine ; glu : glutamate ; DDC : dopamine décarboxylase ; IDO : indoleamine 2,3 dioxygénase ; KAT II : kynurénine aminotransférase II ; KMO : kynurénine 3-monooxygénase ; L-DOPA : L-3,4-dihydroxyphénylalanine ; NMDAR : récepteur de l’acide N-méthyl-D-aspartique ; HAP : phénylalanine hydroxylase ; ROS : espèces réactives de l’oxygène ; TH : tyrosine hydroxylase; VMAT2 : transporteur vésiculaires des monamines 2.