Mécanismes d’activation de l’inflammasome NLRP3. L’activation de l’inflammasome NLRP3 requiert deux étapes. Le premier signal, ou signal de priming, induit l’activation de la voie NF-κB (nuclear factor kappa-B) et permet la transcription de NLRP3 ainsi que celle d’autres gènes codant les proformes des cytokines pro-inflammatoires (pro-IL-1β et pro-IL-18). Ce priming est déclenché par la liaison de composants microbiens MAMP (microbial-associated molecular patterns), ou endogènes DAMP (damage-associated molecular patterns) à leurs récepteurs, les PRR (pattern recognition receptors). Le second signal, ou signal d’activation, induit l’assemblage de l’inflammasome. Il correspond à l’intégration de signaux de stress cellulaires comme, par exemple, l’efflux de potassium (entraînant une perturbation du TGN [trans-Golgi network]), l’exposition à une toxine microbienne, à des cristaux, une rupture des lysosomes, ou encore un dysfonctionnement mitochondrial. Régulé par NEK7, NLRP3 s’oligomérise et recrute la protéine adaptatrice ASC qui permet à son tour le recrutement et le clivage de la pro-caspase-1 en caspase-1. L’inflammasome ainsi formé apparaît dans la cellule sous la forme d’une structure ponctiforme appelée speck. La caspase-1 activée clive la gasdermine D (GSDMD) et libère son domaine N-terminal actif (GSDMD-N), et clive les pro-IL-1β et pro-IL-18 en leurs formes actives IL-1β et IL-18. La GSDMD-N va ensuite s’insérer dans la membrane plasmique pour, d’une part, permettre la sécrétion d’IL-1β et d’IL-18, et, d’autre part, induire la mort cellulaire inflammatoire de la cellule par pyroptose. NEK7 : NIMA-related kinase 7 ; ASC : apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD domain ; ATP : adénosine triphosphate ; dTGN : dispersed trans-Golgi network ; IL-1β : interleukine 1β ; IL-18 : interleukine 18 ; mtDNA : ADN mitochondrial ; MTOC : microtubule-organizing center ; mtROS : mitochondrial reactive oxygen species ; NLRP3 : nucleotide-binding, LRR and PYD domains-containing protein 3 ; RE : réticulum endoplasmique ; ROS : reactive oxygen species.