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Depuis une vingtaine d’année, on observe un changement de paradigme dans le développement des thérapies. Auparavant d’origine chimique, la nouvelle génération de médicament est aujourd’hui d’origine biologique. Parmi l’ensemble des produits biologiques en développement, les immunothérapies et plus particulièrement les anticorps monoclonaux (AcM) apparaissent comme les leaders de cette nouvelle ère thérapeutique, notamment pour les traitements en oncologie (Figure 1).

Figure 1. Pipeline mondial des immunothérapies en développement par phase et par type de molécules (données octobre 2019).

En effet, au cours des 30 dernières années, 104 anticorps thérapeutiques (données octobre 2019) ont été mis sur le marché :

• 12 produits approuvés entre 1986 (date de première année de commercialisation d’un anticorps monoclonal) et 2000.

• 25 produits supplémentaires entre 2001 et 2010.

• 67 nouveaux produits entre 2011 et 2019 (incluant le premier biosimilaire de l’infliximab ayant reçu une AMM par l’EMA en 2013).

Pour la suite de l’analyse, les valeurs financières seront calculées uniquement sur la base des accords dont la teneur est rendue publique. De plus, les montants en dollars sont convertis en euros constants 2019.

Tendances des accords

Depuis 2009, le nombre d’accords (fusions, acquisitions, partenariats) entre les acteurs de l’immunothérapie n’a cessé de croitre (Figure 2). Soulignons qu’en l’espace de presque 10 ans (2009-2018), le nombre d’accords a augmenté de 175 % (passant de 250 accords en 2009 à 680 en 2018). Que ce soit en nombre ou en valeur financière, le marché est dominé par les États-Unis qui représentent à eux seuls 69 % du nombre d’accords et 89 % de leurs valeurs financières. A titre de comparaison, l’Europe représente 20 % des accords pour seulement 8 % de la valeur du marché (Figure 3).

Figure 2. Evolution du nombre d’accords (fusions, acquisitions, partenariats…) entre acteurs de l’immunothérapie de 2009 et 2019.

Figure 3. Représentation schématique du nombre d’accords au niveau mondial. La taille des sphères est proportionnelle à l’importance du marché.

Stratégie, phase de développement et accords

L’analyse des données depuis les années 2009 jusqu’à juillet 2019 permet d’observer le comportement des acteurs du domaine « anticorps thérapeutiques » en termes d’accords financiers (Figure 4). En effet, alors que la Phase préclinique représente à elle seule 35 % des accords totaux, leur montant moyen est « seulement » de 600 000 dollars (soit environ 540 000 euros) par produit. A l’inverse pour la Phase clinique II qui ne compte que pour 15 % des accords, ces derniers sont en moyenne de l’ordre de 1,2 million de dollars soit environ 1,08 millions d’euros.

Figure 4. Répartition des accords par phase de développement (en pourcentage).

Les industriels semblent donc appliquer deux stratégies :

• La première consiste à réaliser des accords en phase early (R&D et Préclinique), ces phases représentent par ailleurs 52 % des accords. La valeur financière des produits est faible mais les risques d’échecs encourus sont plus importants car les produits sont peu matures.

• La seconde stratégie se positionne sur des produits plus matures (Phase II) bien que les risques d’échecs restent importants lors de cette phase, la valeur financière des médicaments candidats est plus élevée. De manière globale, les phases I, II et III comptabilisent 1/3 de l’ensemble des accords pour une valeur totale de 400 millions de dollars (environ 360 millions d’euros).

Les taux d’attrition des produits en développement sont particulièrement importants notamment entre la Phase II et III, où il atteint 60 %. Le nombre d’accords, et surtout leurs montants moyens, est en partie pondéré par cette attrition. En aval de la phase II, la valeur des produits est considérablement accrue, les transactions sont donc moindres mais leurs montants plus élevés (Figure 5).

Figure 5. Montants moyens des accords par produit et par phase de développement (millions de dollars, US$).

Depuis les années 2009, la recherche et le développement dans l’industrie pharmaceutique se concentrent principalement dans le domaine de l’oncologie. La croissance annuelle du marché de l’oncologie entre 2019 et 2023 est estimée entre 11-13 % au niveau mondial pour représenter à terme un marché estimé de 200 à 230 milliards de dollars (environ 180-215 milliards d’euros) (Figure 6).

Figure 6. Indications thérapeutiques majeures depuis 2009.

Dans le même laps de temps, au niveau Européen (deuxième marché après les Etats-Unis), la croissance de ce domaine thérapeutique devrait se maintenir entre 8 et 1 % et est estimée à 40 - 44 milliards de dollars (environ 36-39,6 milliards d’euros).

L’innovation apportée par les thérapies ciblant les points de contrôle immunitaire (type PD-1/PD-L1) en immuno-oncologie et leurs utilisations récentes en première ligne thérapeutique font des anticorps les acteurs majeurs de la croissance du marché en oncologie. En passe de devenir les traitements de référence en immuno-oncologie, ces anticorps sont maintenant proposés en combinaison avec d’autres thérapies d’origine chimique et/ou biologique (vaccins thérapeutiques, autres anticorps, etc.)

Depuis 2014, le nombre d’indication des anticorps, ciblant les points de contrôles immunitaires, acceptés sur le marché, n’a pas cessé d’augmenter. L’utilisation en clinique de beaucoup de ces anticorps entraîne une augmentation mécanique de la taille du marché pharmaceutique associé (Figure 7).

Figure 7. Évolution de l’utilisation des ICI en fonction des autorisations de mise sur le marché (adapté de « Global Oncology Trends 2018. IQVIA »).

La figure 7 ne présente pas les anticorps anti CTLA-4 en développement ou sur le marché ni les anticorps dirigés contre des points de contrôle immunitaire différents de PD-1/PD-L1.

Accords majeurs des 10 dernières années

Sur le plan financier, on observe que 60 % des plus importants accords ont été réalisés lors des trois dernières années, entre 2016 et 2019. Pendant ces trois années, on notera les accords de Shire qui a acquis le portefeuille de Baxalta en 2016 pour 30 milliards de dollars (environ 27 milliards d’euros) avant d’être elle-même rachetée par Takeda Pharmaceutical pour 80 milliards de dollars (environ 72 milliards d’euros) en 2019.

Les entreprises françaises ne sont pas en reste avec notamment l’acquisition de Ablynx par Sanofi pour 5 milliards de dollars (environ 4,5 milliards d’euros), et le partenariat de Innate Pharma avec AstraZeneca, dont les montants cumulés de leur collaboration depuis 2015 pourraient atteindre 4,4 milliards de dollars (environ 4 milliards d’euros) (Tableau I).

Le Tableau I n’a pas vocation à être exhaustif, il ne représente que les 15 accords de la décennie les plus importants financièrement et rendus publics.

Il est à noter que d’autres accords notables auraient pu être cités tels que :

• IDD Biotech: acquisition de l’anticorps anti-DR5 de IDD biotech par Genmab en 2015 pour 110 millions de dollars (environ 100 millions d’euros). Le produit au stade préclinique en 2015 est aujourd’hui en phase clinique II.

• LFB: contrat de licence de 31 millions de dollars (environ 28 millions d’euros) avec TG Therapeutics pour le développement et la commercialisation d’un anticorps monoclonal anti-CD20 dans le traitement de la sclérose en plaque. Le produit est actuellement en phase III.

• Ou encore ImCheck, Acticor Biotech, etc. détaillés dans l’encadré « Success stories »

Principaux acteurs de l’industrie de l’immunothérapie

Parmi les acteurs les plus impliqués (qui ont réalisé plus de 4 accords sur la période 2010-2019) dans les accords stratégiques (acquisitions, fusions, partenariats), on retrouve à part égale de grands industriels pharmaceutiques (Sanofi, Janssen, Novartis, etc.) et des acteurs de taille intermédiaire (Agenus, Amgen, etc.). On notera la présence des acteurs français Sanofi (7 accords) et Servier (4 accords) (Tableau II).

Sites de bioproduction

Avec un secteur d’activité en pleine croissance, la filière française s’est munie d’outils stratégiques permettant d’assurer la production de ses thérapies. Ainsi, au cours de la décennie, ce sont 5 sites majeurs qui ont été créés ou qui ont évolué pour proposer des services de bioproduction industrielle dédiés aux anticorps.

Sanofi site BioLaunch :

• Année de création: 2009

• Localisation: Vitry

• Investissement: 250 millions d’euros

• Spécialisation: anticorps monoclonaux

Merck Biodevelopment :

• Année de création: 2011

• Localisation: Martillac

• Investissement: 42 millions d’euros depuis 2011

• Spécialisation: anticorps monoclonaux

Novasep

• Année de création: 2017

• Localisation: Le Mans

• Investissement: 11 millions d’euros

• Spécialisation: anticorps conjugués (ADC)

Pierre Fabre :

• Année d’ouverture: 2018

• Localisation: Saint-Julien-en-Genevois

• Investissement: NA

• Spécialisation: anticorps conjugués (ADC)

Servier (Site de Gidy) :

• Année d’ouverture: 2021

• Localisation: Gidy

• Investissement: 50 millions d’euros

• Spécialisation: anticorps monoclonaux

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

Liste des tableaux

Liste des figures

	Figure 1. Pipeline mondial des immunothérapies en développement par phase et par type de molécules (données octobre 2019).
Dans le texte

	Figure 2. Evolution du nombre d’accords (fusions, acquisitions, partenariats…) entre acteurs de l’immunothérapie de 2009 et 2019.
Dans le texte

	Figure 3. Représentation schématique du nombre d’accords au niveau mondial. La taille des sphères est proportionnelle à l’importance du marché.
Dans le texte

	Figure 4. Répartition des accords par phase de développement (en pourcentage).
Dans le texte

	Figure 5. Montants moyens des accords par produit et par phase de développement (millions de dollars, US$).
Dans le texte

	Figure 6. Indications thérapeutiques majeures depuis 2009.
Dans le texte

	Figure 7. Évolution de l’utilisation des ICI en fonction des autorisations de mise sur le marché (adapté de « Global Oncology Trends 2018. IQVIA »).
Dans le texte