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Issue
Med Sci (Paris)
Volume 33, Number 3, Mars 2017
Autophagie
Page(s) 335 - 339
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20173303022
Published online 03 April 2017

© 2017 médecine/sciences – Inserm

L’adénocarcinome pancréatique

L’adénocarcinome pancréatique est la quatrième cause de décès par cancer dans le monde occidental et les courbes de prédiction prévoient qu’il deviendra sa deuxième cause vers 2030, juste après le cancer du poumon [1]. L’initiation et la progression de cette maladie résultent de l’interaction d’événements génétiques combinés à des facteurs multiples moins bien caractérisés [2, 3]. Les altérations génétiques contribuant à la pathogenèse de l’adénocarcinome pancréatique ont été largement étudiées et parfaitement déterminées. Parmi celles-ci, les mutations oncogéniques sur le gène KRAS (Kirsten rat sarcoma virus) sont les plus fréquemment détectées (90 % de cas) non seulement dans la maladie clairement installée mais également dans les lésions prénéoplasiques, connues sous le nom abrégé de PanIN (pancreatic intraductal neoplasia). Les signaux oncogéniques de KRAS orientent les cellules pancréatiques vers une métaplasie canalaire acineuse, une étape essentielle pour la formation de lésions prénéoplasiques, qui, conjointement avec l’inactivation de certains gènes suppresseurs de tumeur tels que CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A), TP53 (tumor protein 53, ou p53) et SMAD4 (SMAD family member 4), permettent la progression des lésions prénéoplasiques vers le cancer invasif [4]. Du fait de son association quasi systématique à l’adénocarcinome pancréatique et de son rôle dans le développement de la maladie, l’oncogène KRAS a été l’objet de nombreuses études [5].

L’autophagie a été proposée comme un processus cellulaire contribuant à la cancérogenèse pancréatique, en particulier dans les étapes initiatrices durant lesquelles l’oncogène KRAS semble être l’un des principaux éléments impliqués [69]. En effet, l’activation de la voie contrôlée par l’oncogène KRAS génère un stress métabolique, caractérisé par un déficit temporaire d’énergie, qui doit être compensé par une augmentation du métabolisme qui trouverait ses ressources par le biais de l’activation de l’autophagie [610] (Figure 1). Bien que ce concept soit clair et simple, le rôle de l’autophagie comme processus pro- ou anti-tumoral reste encore très débattu dans le cadre du cancer du pancréas, car ce rôle semble conditionné par la voie de régulation empruntée, le statut génomique de la population de cellules transformées, ainsi que le contexte physiologique et pathologique dans lequel elle est activée [11, 12].

thumbnail Figure 1.

L’activation de l’oncogène KRAS (Kirsten rat sarcoma virus) augmente de manière drastique les besoins énergétiques de la cellule. Satisfaire ses besoins est indispensable pour réussir la transformation maligne. Un faible niveau d’autophagie est induit dans les cellules dans le but d’apporter les substrats énergétiques requis. Cependant, les substrats énergétiques apportés par l’autophagie en réponse à l’activation de l’oncogène KRAS sont insuffisants et ne permettent pas son activité transformatrice.

La pancréatite facilite l’effet de l’oncogène KRAS au travers de l’induction de l’autophagie

La pancréatite, une maladie inflammatoire du pancréas, facilite et accélère la transformation des cellules pancréatiques si l’oncogène KRAS est muté [13]. Une question fondamentale, qui reste encore sans réponse claire dans le domaine de la pancréatologie, concerne les mécanismes par lesquels la pancréatite favorise la formation de lésions prénéoplasiques (PanIN). Une partie de la réponse à cette question est fournie par les études qui montrent que l’autophagie est systématiquement activée durant la pancréatite, souvent pour participer à la protection des cellules pancréatiques, pour freiner la progression de la maladie et pour aider durant sa phase de récupération [14, 15]. Dans les cellules acineuses pancréatiques, l’induction de l’autophagie s’accompagne de l’activation de l’expression du gène VMP1 (vacuole membrane protein 1). VMP1 code une protéine transmembranaire que nous avons identifiée et clonée en 2002 précisément à cause de son extraordinaire activation durant la phase aiguë de la pancréatite [16]. La surexpression de VMP1 est capable de déclencher l’autophagie dans de nombreuses cellules [1619]. VMP1 est impliquée dans la formation du phagophore [19] après son interaction directe avec la protéine autophagique bécline-1 [17], la protéine TP53INP2 (tumor protein p53 inducible nuclear protein 2) [20] et possiblement son homologue TP53INP1 [21]. Au cours de la pancréatite, le rôle physiologique de l’autophagie consiste principalement dans le nettoyage des organelles endommagées afin de maintenir l’homéostasie cellulaire garantissant une meilleure survie des cellules pancréatiques [22]. Il est probable qu’au moins une partie de l’effet protecteur de l’autophagie durant la phase aiguë de la maladie soit liée à la séquestration des grains de zymogène qui contiennent les enzymes digestives responsables de l’autodigestion durant la pancréatite. Cet effet aurait une double mission pour la cellule pancréatique : d’une part la zymophagie (autophagie des granules de zymogène) réduirait la disponibilité des enzymes digestives et, d’autre part, ces organites pourraient satisfaire l’exceptionnel besoin métabolique qu’accompagne la croissance cellulaire pendant la phase de régénération [23].

L’autophagie induite par VMP1 facilite la transformation des cellules pancréatiques

Il est intéressant de noter que l’expression de VMP1 est aussi activée au niveau transcriptionnel sous l’effet de l’oncogène KRAS par un mécanisme dépendant de GLI3 (glioma-associated oncogene family zinc finger 3) et du co-facteur transcriptionnel p300 [24]. L’oncogène KRAS induirait cette expression pour assurer le besoin accru en énergie de la cellule. L’expression de la protéine VMP1, et par conséquent de l’autophagie qu’elle déclenche, est induite et maintenue par la mutation de l’oncogène KRAS, mais elle est fortement renforcée au cours de la pancréatite. L’hypothèse la plus vraisemblable est que l’autophagie induite par la pancréatite, et reposant sur la surexpression de VMP1, assure le besoin énergétique des cellules présentant une mutation activatrice de l’oncogène KRAS, permettant ainsi leur transformation (Figure 2). Pour tester cette hypothèse, nous avons récemment développé un modèle animal génétiquement modifié dans lequel la protéine VMP1 est induite simultanément avec l’activation de l’oncogène KrasG12D, et de manière spécifique dans le pancréas, par l’ajout de doxycycline dans l’eau de boisson des animaux [25]. Ce modèle a été établi avec les objectifs d’évaluer, d’une part, les effets de la surexpression de VMP1 sur l’initiation du cancer pancréatique, et, d’autre part, pour définir le rôle d’inhibiteurs pharmacologiques de l’autophagie dans le développement des cancers pancréatiques. Les résultats obtenus nous permettent de confirmer l’hypothèse selon laquelle l’autophagie induite par la surexpression de VMP1 dans le pancréas augmente de manière très significative l’effet pro-tumoral de l’oncogène KRAS. L’utilisation de la chloroquine, un inhibiteur du flux autophagique [26], permet de réverser les effets de VMP1 sur l’initiation du cancer pancréatique induit par l’oncogène KRAS [25]. Ces observations renforcent donc l’idée que les voies activées par la pancréatite, en particulier celles qui régulent l’autophagie, peuvent contribuer au processus de cancérogenèse pancréatique. Elles soutiennent de plus le concept que l’inhibition de l’autophagie pourrait être utilisée pour prévenir la progression des lésions pré-tumorales pancréatiques vers le cancer du pancréas.

thumbnail Figure 2.

La pancréatite induit un fort taux d’autophagie au travers de l’activation de l’expression de la protéine VMP1 (vacuole membrane protein 1). Cette autophagie produit une grande quantité de substrats énergétiques. En conséquence, dans les cellules portant la mutation KRAS (Kirsten rat sarcoma virus), les substrats énergétiques apportés par l’autophagie dépendante de la pancréatite permettent le succès de l’activité transformatrice de cet oncogène.

Mécanismes moléculaires dépendants de VMP1

À la lumière des résultats que nous avons obtenus qui s’avèrent cliniquement pertinents, il est important d’examiner et de discuter les fonctions connues de la protéine VMP1 afin d’améliorer la compréhension de son rôle dans la progression tumorale pancréatique. VMP1 est impliquée dans l’initiation de l’autophagie : des cellules qui en sont dépourvues présentent des niveaux élevés de PtdIns3P (phosphatidylinositol-3-phosphate ou PI3P) et une signalisation, initiée par le réticulum endoplasmique, aberrante, ce qui entraîne le recrutement de protéines autophagiques dont ATG18 [18]. Bien qu’ULK1 (Unc-51-like autophagy activating kinase 1) et ATG5 soient impliquées dans des étapes différentes de l’autophagie, ces deux protéines s’accumulent de façon synchrone au niveau des structures punctiformes contenant VMP1 préexistantes, suivies ensuite par le recrutement de ATG14, ZFYVE1 (Zinc finger FYVE-type containing 1) et WIPI1 (WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 1) [27]. VMP1 se lie directement au motif BH3 (Bcl-2 homology domain 3) de la bécline-1, ce qui induirait la formation d’un complexe avec hVps34, une phosphatidylinositol-3 kinase de classe III, régulateur clé de l’autophagie, sur le site où sont générés les autophagosomes. L’interaction de VMP1 avec la bécline-1 conduit à sa libération du complexe qu’elle formait avec Bcl-2 (B-cell lymphoma 2), provoquant ainsi une augmentation de la quantité intracellulaire de la protéine disponible pour induire l’autophagie [28]. VMP1 régule également la formation de l’autophagosome en diminuant la durée de formation de l’omégasome permettant ainsi d’accélérer le flux autophagique [19]. Enfin, la réalisation de cellules inactivées pour la protéine VMP1 chez l’amibe Dictyostelium discoideum a permis de mettre en évidence une accumulation massive d’agrégats protéiques poly- et multi-ubiquitinylés contenant les marqueurs autophagiques homologues d’ATG8 et p62, ce qui démontre que l’expression de la protéine de stress VMP1 est indispensable pour décharger les cellules de ces agrégats protéiques par autophagie [29] et les recycler pour fournir le substrat énergétique requis par la cellule dans ces conditions de stress.

Il est également important de discuter le rôle plus large que l’autophagie joue dans le développement du cancer pancréatique, car il est complexe et varié. L’autophagie participe à la transition de la mitose à la sénescence [30] et certaines molécules comme la kinase ULK3 (Unc-51-like autophagy-activating kinase 3) sont capables d’induire l’autophagie et la sénescence [30]. La sénescence est une voie anti-cancéreuse importante qui est mise en place en réponse à l’activation de l’oncogène KRAS. Renforcée par l’activation de l’autophagie, la sénescence pourrait donc contribuer à inhiber partiellement l’effet oncogénique de KRAS plutôt que l’accroître. L’activation de l’autophagie, dépendante ou indépendante de la surexpression de VMP1, peut également agir comme un facteur anti-apoptotique dans certains tissus et dans certaines circonstances biologiques [31, 32]. Enfin, comme mentionné précédemment, l’activation oncogénique de KRAS induit un stress métabolique en raison des besoins énergétiques exceptionnels de la cellule en cours de transformation, qui peuvent être compensés par les ressources apportées par l’activation de l’autophagie. En complément de cet effort de la cellule maligne pour satisfaire ses propres besoins, il a été récemment démontré que les cellules stellaires, réparties dans le stroma tumoral, activent aussi l’autophagie afin d’obtenir et de sécréter les acides aminés non essentiels nécessaires au cycle de Krebs des cellules cancéreuses [33]. Ainsi, le stroma tumoral n’est pas simplement un espace de support de la tumeur mais une structure indispensable à la survie de la cellule tumorale. Tous ces mécanismes dans lesquels l’autophagie joue un rôle important peuvent moduler, soit en favorisant, soit, au contraire, en limitant, le développement et la progression tumorale pancréatique selon les voies intracellulaires activées dans les cellules portant des mutations de KRAS. Ceci pourrait expliquer les résultats souvent contrastés sur le rôle de l’autophagie dans le cancer rapportés dans la littérature. Il est important de noter qu’une grande majorité de ces travaux ont concerné des études in vitro et n’ont donc pas tenu compte, ou uniquement de manière incomplète, de l’environnement cellulaire, ce qui ne permet qu’une interprétation partielle des résultats obtenus. En ce qui concerne le rôle de l’autophagie induite par la surexpression pancréatique de VMP1 chez la souris, nous avons pu établir qu’elle facilite le développement des lésions précancéreuses pancréatiques, qu’elle est responsable d’une forte réduction de la mort cellulaire par apoptose, et enfin qu’elle facilite la prolifération des cellules [25]. En d’autres termes, l’autophagie est donc un événement cellulaire clairement pro-tumoral.

L’autophagie est proposée être responsable de la résistance à la radiothérapie et à la chimiothérapie, au moins avec certains médicaments et pour certains cancers [34, 35]. Pourtant, le fait que le traitement des cancers induit systématiquement l’autophagie est désormais admis sans ambiguïté [36]. Les mécanismes par lesquels le processus autophagique participe à la résistance aux traitements anticancéreux semblent être initiés par les dommages des organites intracellulaires qui doivent être éliminés pour protéger la viabilité des cellules. L’autophagie est également un médiateur de la mort cellulaire induite par la chimiothérapie dans les cancers [37]. Bien que le mécanisme d’action de la mort cellulaire dépendante de l’autophagie ne soit pas clairement établi, il impliquerait l’activation de la caspase 3 [37]. In vitro et dans certains modèles précliniques, le co-traitement avec la chloroquine qui limite l’autophagie semble améliorer l’effet d’un grand nombre de médicaments anticancéreux [3842] mais aucune étude clinique ne semble encore le confirmer.

Conclusion et perspectives

En conclusion, bien que de nombreux aspects du rôle de l’autophagie dans le développement de l’adénocarcinome pancréatique ne soient pas clairement établis, nous avons pu définir que la surexpression de VMP1, une protéine associée à la pancréatite qu’induit l’autophagie, favorise le développement des lésions précancéreuses pancréatiques si la voie dépendant de l’oncogène KRAS est activée. L’inhibition du flux autophagique par la chloroquine permet de limiter l’effet pro-tumoral de KRAS dans le pancréas.

Liens d’intérêt

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par La Ligue Contre le Cancer, l’INCa, le Canceropôle PACA, la DGOS (labellisation SIRIC) et l’Inserm.

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

L’activation de l’oncogène KRAS (Kirsten rat sarcoma virus) augmente de manière drastique les besoins énergétiques de la cellule. Satisfaire ses besoins est indispensable pour réussir la transformation maligne. Un faible niveau d’autophagie est induit dans les cellules dans le but d’apporter les substrats énergétiques requis. Cependant, les substrats énergétiques apportés par l’autophagie en réponse à l’activation de l’oncogène KRAS sont insuffisants et ne permettent pas son activité transformatrice.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

La pancréatite induit un fort taux d’autophagie au travers de l’activation de l’expression de la protéine VMP1 (vacuole membrane protein 1). Cette autophagie produit une grande quantité de substrats énergétiques. En conséquence, dans les cellules portant la mutation KRAS (Kirsten rat sarcoma virus), les substrats énergétiques apportés par l’autophagie dépendante de la pancréatite permettent le succès de l’activité transformatrice de cet oncogène.

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