Interaction entre l’intégrase IN des γ-rétrovirus et les protéines BET. A.  Structure des protéines BET (bromodomain and extraterminal) et de IN (intégrase) de MLV (Moloney murine leukemia virus). Les protéines BET se caractérisent par deux bromodomaines (BD1 et BD2) et un domaine extraterminal (ET). D’autres domaines conservés ont été identifiés (non représentés) [2, 12, 13]. Plusieurs isoformes existent pour BRD2 (bromodomain-containing protein 2), BRD4 et BRDT (bromodomain testis-specific protein) [2, 13], une seule est schématisée. Le domaine ET des protéines BRD2, BRD3 et BRD4 (celui de BRDT n’a pas été testé) interagit directement avec le peptide EBM (ET-binding motif) situé à l’extrémité C-terminale de IN de MLV. EBM est très conservé parmi les IN des γ-rétrovirus : sont indiqués les résidus conservés (identiques en grenat gras ; similaires en rouge gras) avec les IN de sept autres γ-rétrovirus, dont celle de FeLV (feline leukemia virus) qui interagit aussi avec les protéines BET. Par contre, EBM n’existe pas dans les IN des rétrovirus des autres genres et aucune interaction n’est détectée entre elles et les protéines BET [2, 3]. EBM est codé précisément par la partie du gène pol chevauchant le gène env [2] (Figure 1A). B.  Les protéines BET servent d’amarres pour le complexe de préintégration des γ-rétrovirus. À gauche, une protéine BET (en rose) liée à un nucléosome grâce à ses deux bromodomaines, fixant certaines lysines acétylés (Ac) des histones (en beige), et par interaction directe avec l’ADN (en gris) [2]. Les protéines BET recrutent de nombreux partenaires (ici trois, en bleu) grâce, entre autres, au domaine ET [14]. Le complexe de préintégration (CPI) du γ-rétrovirus (ou du γRV), composé (entre autres) de l’ADN double brin génomique (vert amande), de protéines virales codées par gag (vert clair) et de IN (en orange, un dimère à chaque extrémité de l’ADN double brin, en rouge le peptide EBM), fixe la protéine BET grâce à l’interaction directe entre le peptide EBM de IN et le domaine ET. Cette interaction guide l’intégration au niveau des sites génomiques riches en protéines BET, c’est-à-dire principalement les promoteurs actifs et les enhancers forts. L’interaction EBM-ET structure le peptide EBM [2] et peut déplacer in vitro au moins un partenaire du domaine ET [14], ce qui reste à confirmer in vivo. L’étape suivante, intégration de l’ADN viral et relargage des autres composants du CPI, n’est pas représentée. D’autres virus appartenant à des familles variées utilisent les protéines BET en exploitant au moins deux de leurs propriétés : (1) leurs fonctions transrégulatrices, pour moduler l’expression virale, et/ou (2) leur capacité à rester fixées aux chromosomes condensés durant la mitose, pour assurer la persistance du génome viral sous forme épisomique à travers les divisions cellulaires [2, 3, 13]. NTD : zinc-binding N-terminal domain ; CCD : core catalytic domain ; CTD : C-terminal domain.