Intégration des γ-rétrovirus et des γRV. A. De l’ARN génomique rétroviral au provirus. L’ARN génomique simple brin positif du γ-rétrovirus ou du γRV (γ-rétrovecteur) dérivé (deux exemplaires par particule virale) est rétrotranscrit par la rétrotranscriptase (RT) en ADN double brin qui s’intègre dans le génome de l’hôte (en noir) grâce à l’intégrase (IN). RT et IN sont codées par le gène viral pol et présentes dans la particule virale (en vert et orange). Ces étapes sont identiques pour le γ-rétrovirus et le γRV. Seule différence : les protéines virales impliquées ne sont pas codées par le γRV lui-même (les régions codantes du γ-rétrovirus sont remplacées par le(s) transgène(s)), mais sont apportées par transcomplémentation lors de la production du γRV. Les provirus schématisés sont ceux du γ-rétrovirus « modèle » MLV (Moloney murine leukemia virus) et d’un γRV dérivé. L’intégration provoque la duplication de 4 pb (paires de bases) du génome de l’hôte (barres jaunes) de part et d’autre du provirus. Le codon stop (barre verticale) qui sépare gag et pol est traduit en glutamine avec une faible efficacité, générant le précurseur Gag-Pol. La partie 3’ de pol chevauche la partie 5’ de env, traduit dans une autre phase de lecture. PRO, codée aussi par pol, est une protéase responsable des clivages des précurseurs Gag et Gag-Pol, et de l’un des clivages affectant Env (voir [1–4] pour des références de revues plus détaillées). B.  Les γRV s’intègrent préférentiellement dans les enhancers forts et les promoteurs actifs. Les enhancers forts sont identifiés par leur enrichissement en histone H3 monométhylée sur la lysine 4 (H3K4me1) et en histone H3 acétylée sur la lysine 27 (H3K27ac). Le profil d’intégration des γRV dans les promoteurs actifs, identifiés par un SDT (site de démarrage de la transcription) et un enrichissement en histone H3 triméthylée sur la lysine 4 (H3K4me3), est présenté (profil vert) ; il diffère de celui des LV (lentivecteurs, profil violet). Les lignes horizontales pointillées indiquent le profil correspondant à des intégrations aléatoires (adapté de [8]). Un léger biais en faveur d’une séquence palindromique dégénérée est observé au niveau des sites d’intégration ; les 4 pb dupliquées à l’issue de l’intégration sont surlignées [1, 2, 9]. LTR : long terminal repeat ; Psi (Ψ) : séquence d’encapsidation.