La machinerie moléculaire de l’autophagie. L’autophagie peut être induite par des signaux liés à un stress énergétique (voie dépendant de mTOR) mais également par d’autres stimulus (voies indépendantes de mTOR) comme les dommages à l’ADN, la signalisation via la voie JNK (c-Jun N-terminal kinase) ou encore l’action de la protéine Bcl2 (B-cell lymphoma 2). L’autophagie se déroule en trois grandes étapes : le recrutement de la membrane, grâce au complexe ATG9a (autophagy related 9A) qui permet d’initier la formation d’un phagophore (vésicule initialement formée dans le contexte de l’autophagie) avec le concours des complexes ULK1 (unc-51-like kinase 1) et Beclin1 (correspondant à la nucléation). L’étape d’élongation, faisant intervenir les complexes ATG5-ATG12/ATG16L1 et LC3 (microtubule-associated protein-light chain 3), permet alors de former une vésicule close à double membrane (l’autophagosome) qui séquestre le matériel cytoplasmique. L’étape de maturation, au cours de laquelle l’autophagosome fusionne avec les lysosomes contenant des hydrolases acides, grâce à l’action des protéines HOP (homotypic fusion and protein sorting), PLEKHM1 (pleckstrin homology domain containing protein family member 1) et du cytosquelette, mène enfin à la dégradation du contenu cytoplasmique de la vésicule. Du contenu cytosolique, des mitochondries endommagées, du réticulum endoplasmique et des gros agrégats protéiques peuvent être pris en charge par la machinerie autophagique. Le complexe ULK1, nécessaire à l’initiation de l’autophagie, contient les kinases ULK1, ATG101, FIP200 (FAK family kinase-interacting protein of 200 kDa) et ATG13. Ce complexe sert au recrutement de la membrane isolée, avec l’aide de la protéine ATG9a, permettant la mise en place du phagophore. Ces protéines régulent un autre complexe majeur impliqué dans la formation du phagophore, à savoir le complexe Beclin1/VPS34 (vacuolar protein-sorting 34)/VPS15. La machinerie d’élongation est composée de deux systèmes de conjugaison, à savoir les systèmes ATG12 et LC3 (microtubule-associated protein-light chain 3). Ils sont incorporés dans les membranes de l’autophagosome sous la forme d’un complexe ATG12-ATG5/ATG16L1 et sous forme lipidée pour LC3 après incorporation d’une phosphatidyléthanolamine (LC3-PE ou LC3-II). La maturation est la dernière étape de formation de l’autophagosome. L’adressage de ces deux vésicules, autophagosome et lysosome, est réalisé entre autres par des protéines SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor)/Rab (Ras-related in brain) et les composants du cytosquelette tels que l’actine. La fusion en elle-même est réalisée par l’interaction du complexe PLEKHM1/HOP avec la protéine LC3. Ce complexe qui interagit avec Rab7, forme un ensemble qui permet la fusion entre l’autophagosome et les lysosomes. Cette fusion crée une vésicule appelée autolysosome dans laquelle sera dégradé le contenu cytoplasmique séquestré. AMPK : AMP [adénosine monophosphate]-activated protein kinase ; PI3P : phosphatidylinositol-3-phosphate.