Fonctions conservatrices et destructrices de p53 dans la suppression tumorale. Dans des cellules normales ou quasi normales, la protéine p53 est peu exprimée (A). La suppression tumorale constitutive (« quotidienne ») repose principalement sur ses fonctions conservatrices qui agissent comme une force de rappel favorisant la production d’ATP par phosphorylation oxydative, aidant les cellules à conserver ce métabolisme en cas de carence en glucose, empêchant sa contre-sélection par la limitation du stress oxydant, et diminuant directement l’entrée de glucose et la glycolyse. Elle repose donc en particulier sur l’inhibition de l’effet Warburg et du stress oxydant. L’inhibition de l’autophagie en constitue possiblement une autre facette : liée également à une expression basale de p53 (dans le cytoplasme), elle prive les cellules d’une souplesse métabolique nécessaire pour leur survie dans des conditions fréquemment rencontrées par les tumeurs naissantes [47]. Le maintien du nombre de centrosomes et de la ploïdie contribue aussi probablement à cette suppression tumorale constitutive [43]. La normalisation des cellules peut éventuellement impliquer un arrêt réversible du cycle cellulaire (flèche brisée) si l’activité de p53 est un peu plus élevée. B. Les cellules partiellement ou complètement transformées sont sorties du « champ gravitationnel » exercé par les fonctions conservatrices de p53 : leur métabolisme ne peut plus être normalisé par ces fonctions. La suppression tumorale dépend alors surtout des activités destructrices associées à une expression élevée de p53 et en partie liées à ses effets pro-oxydants : sénescence (cellule plus grande) et apoptose (croix sur la cellule). L’induction de l’autophagie (croix dans la cellule) représente un cas intermédiaire entre A et B : elle apparaît comme une fonction conservatrice, puisque l’élimination d’organites défectueux (notamment les mitochondries) et le recyclage de leurs constituants peuvent maintenir le métabolisme oxydatif et assurer la survie des cellules dans certaines situations [31, 32]. Dans d’autres circonstances cependant, elle contribue à la sénescence ou à l’apoptose et participe donc aux fonctions destructrices responsables de la suppression tumorale « induite » [53]. C. La neutralisation des fonctions destructrices de p53 conduit à un échappement vis-à-vis de la suppression tumorale et à un cancer. Cette neutralisation est souvent la conséquence d’une mutation d’une copie de p53 et d’un effet dominant négatif (rectangles gris négatifs) du mutant sur le produit de la copie normale de p53 (souvent éliminée ensuite) et éventuellement sur ceux de p63 et p73 [1]. De telles mutations (point jaune dans le noyau [cellule en haut de la figure]), généralement sur un seul acide aminé, surviennent plutôt tardivement dans la tumorigenèse [2]. La neutralisation des fonctions destructrices de p53 peut aussi résulter de la mutation d’effecteurs ou de régulateurs de p53 et survenir éventuellement plus tôt (carré rouge) [4]. Dans les deux cas, une partie des fonctions conservatrices de p53 peut être conservée et bénéficier aux tumeurs, d’autant plus que les formes mutantes y sont souvent très exprimées (rectangles gris positifs). Plusieurs mutants de p53 gardent ainsi leur capacité à inhiber l’autophagie [9, 47]. Dans d’autres tumeurs, p53 (intact) maintient un niveau élevé de respiration mitochondriale, rendant les cellules plus résistantes à l’hypoxie [25]. Enfin, la mutation de p53 peut conduire à l’apparition de mutants « néomorphes » directement oncogéniques (rectangle orange positif). Notons cependant que dans une minorité de tumeurs, les deux copies p53 sont perdues [1, 4]. Le niveau d’activité de p53 est le résultat de plusieurs paramètres interdépendants : son niveau d’expression, ses modifications post-traductionnelles, et son interaction avec de nombreux partenaires, tout particulièrement Mdm2 et Mdm4 [2, 4, 8, 11, 13, 46].