Mécanismes de régulation de l’autophagie par la leucine. Les acides aminés, et en particulier la leucine, contrôlent étroitement l’autophagie. Parmi les senseurs moléculaires capables d’évaluer le taux de leucine intracellulaire et d’inhiber l’autophagie, la glutamate déshydrogénase (GLUD1) pourrait jouer un rôle central. La réaction catalysée par cette enzyme mitochondriale activée par la leucine génère deux produits qui semblent contribuer à l’inhibition de l’autophagie. Le premier, l’α-KG, régule l’autophagie en activant MTORC1 de façons multiples. Tout d’abord, l’α-KG stimule le chargement du GTP sur l’une des sous-unités de Rag (GTP qui pourrait être produit suite à la « métabolisation » de l’α-KG par le cycle de Krebs). Les GTPases de la famille Rag sont des hétérodimères constitués de deux sous-unités RagA/B et RagC/D, où la sous-unité RagA/B doit être liée au GTP et la sous-unité RagC/D doit être liée au GDP pour que le dimère soit actif. Rag contrôle le recrutement du complexe MTORC1 à la surface lysosomale, à proximité de son co-activateur Rheb-GTP. Cette étape est indispensable pour permettre l’activation de MTORC1 et l’inhibition de l’autophagie. Le GTP issu de la transformation de l’α-KG pourrait aussi être utilisé pour favoriser la liaison de Rheb au GTP, ce qui induit un changement de sa conformation et permet son ancrage dans la membrane lysosomale. Par ailleurs, l’α-KG métabolisé par le cycle de Krebs pourrait augmenter le taux d’ATP intracellulaire, ce qui inhibe l’AMPK et active MTORC1. Enfin, l’α-KG stimule MTORC1 via l’activation des prolyl-hydroxylases (PHD). Le NADPH produit par la réaction catalysée par GLUD1 pourrait aussi contribuer à l’inhibition de l’autophagie. En effet, les radicaux libres (ROS) sont des activateurs bien connus de l’autophagie. Ils agissent de façon dépendante ou indépendante de MTORC1 (via l’oxydation d’ATG4B). Le NADPH étant un puissant anti-oxydant, il pourrait contribuer à diminuer le taux de ROS intracellulaires et ainsi inhiber l’autophagie. Une hypothèse intéressante pour expliquer le contrôle de l’autophagie par les ROS de manière dépendante de MTORC1 est d’envisager que la leucyl-ARNt synthétase (LARS) et/ou la v-ATPase soient régulées par les ROS. Ces deux protéines inhibent l’autophagie via MTORC1 en réponse, respectivement, au taux de leucine intracellulaire et au taux d’acides aminés intralysosomal. Lorsqu’elle se lie à la leucine, la LARS devient une GAP (GTPase activating protein) vis-à-vis de la sous-unité RagC/D, ce qui permet à Rag d’acquérir sa conformation active. En présence d’une forte concentration en acides aminés dans la lumière lysosomale, la v-ATPase change de conformation et recrute Ragulator. Ragulator permet à la fois l’ancrage de Rag à la surface du lysosome et son activation en jouant le rôle de GEF (GTP exchange factor) envers la sous-unité RagA/B. Si la LARS et la v-ATPase sont régulées par les ROS, ceci placerait GLUD1 est amont de ces deux mécanismes d’inhibition de l’autophagie en réponse au taux d’acides aminés et de leucine intracellulaire. Cependant, ces différents partenaires pourraient aussi agir en parallèle les uns des autres. Très récemment, il a été montré que l’activité de Rag est aussi contrôlée par deux complexes, GATOR1 et GATOR2. En absence d’acides aminés, GATOR1 agit comme une GAP envers RagA/B et permet l’hydrolyse du GTP, ce qui rend Rag inactif et induit l’autophagie. GATOR1 est lui-même inhibé par GATOR2. Cependant, le mécanisme précis de régulation de ces complexes par les acides aminés reste inconnu à ce jour.