Modèle proposé pour expliquer les modifications d’expression du cotransporteur NCC en présence de mutations des gènes KLHL3 et Cullin-3. Un schéma d’un tubule rénal est représenté à gauche. Le cotransporteur Na⁺-Cl^- (NCC) est exprimé dans le tube contourné distal (DCT). Au niveau cellulaire, KLHL3 et culline-3 participent à la régulation de son activité via un processus d’ubiquitination. Culline-3 est une protéine appartenant au complexe E3 ubiquitine ligase dégradant les protéines via le protéasome après ubiquitination. KLHL3 est un partenaire d’interaction de la culline-3, essentiel pour la reconnaissance des substrats, dont NCC. Dans le cas de l’hypertension hyperkaliémique familiale, les mutations de KLHL3 ou culline-3 empêchent l’interaction de NCC avec le complexe E3 ligase, diminuant ainsi sa dégradation, ce qui a pour conséquence une augmentation de son expression et de son activité à la membrane, et donc une absorption accrue de NaCl. CCD : cortical collecting duct ; DCT : distal convoluted tubule ; PCT : proximal convoluted tube ; TAL : thick ascending limb of the loop of Henle.