Stratégie de localisation d’un gène pathogène par cartographie d’homozygotie. A. Pour les patients atteints d’une maladie génétique rare dont les parents sont apparentés (cousins au 1^er ou au 2^e degré), on postule que la pathologie ségrége sur un mode autosomique récessif et que les patients ont hérité de deux copies d’une même mutation familiale. Pour simplifier, on ne représente ici qu’un seul des 23 chromosomes, porteur de la mutation d’intérêt. L’arrière grand-père (I : 1) du patient (IV : 1) est porteur d’une seule copie de la mutation M. La mutation est transmise à l’état hétérozygote à ses enfants et à ses petits-enfants avant d’être héritée à l’état homozygote par IV : I. Des recombinaisons entre chromosomes homologues se produisent à chaque méïose, contribuant à la diversité génétique. Deux copies d’une même région chromosomique, plus ou moins grande et entourant la mutation, sont héritées par le patient IV : 1. Cette région, dépourvue des variations génétiques normalement présentes entre chromosomes homologues et qui contribuent à la diversité humaine, est appelée « région d’homozygotie ». B. Une analyse par « puces à ADN » de type SNP (single nucleotide polymorphism) permet d’analyser des variants génétiques répartis sur tout le génome et de repérer les régions d’homozygotie. Cette analyse est réalisée chez plusieurs patients présentant le même phénotype et issus d’une union consanguine. La présence d’une région d’homozygotie commune à plusieurs patients peut indiquer que la mutation causale se trouve dans cette région. Une étude in silico des gènes se trouvant dans la plus petite région d’homozygotie commune est réalisée. Si la fonction et l’expression d’un gène suggèrent qu’il pourrait être un bon candidat, il sera séquencé chez tous les patients. Si une mutation ayant un effet délétère sur la protéine est identifiée chez plusieurs patients, on conclut que ce gène est impliqué dans la genèse des symptômes.