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Home All issues Volume 26 / No 6-7 (Juin–Juillet 2010) Med Sci (Paris), 26 6-7 (2010) 636-640 Full HTML
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Issue
Med Sci (Paris)
Volume 26, Number 6-7, Juin–Juillet 2010
Page(s) 636 - 640
Section M/S revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2010266-7636
Published online 15 June 2010

© 2010 médecine/sciences - Inserm / SRMS

La signalisation de ERα

L’action des œstrogènes s’exerce via la liaison à leur récepteur : le récepteur des œstrogènes de type alpha (εRα), auquel nous consacrons cette revue, et bêta (ERβ). Le complexe εRα/ε2 (ε2 désigne le 17β-œstradiol) joue un rôle essentiel dans la régulation de la prolifération et de la différenciation des cellules épithéliales mammaires normales et tumorales [1]. En effet, il a été montré que les œstrogènes interviennent dans l’initiation et le développement du cancer du sein et que εRα est surexprimé dans plus de 70 % de ces cancers, constituant donc une cible majeure de l’hormonothérapie [2]. Toutefois, certaines patientes développent des résistances aux traitements, aussi apparaît-il important de connaître la signalisation de εRα dans le détail. Dans la cellule, il existe plusieurs voies de signalisation de εRα (Figure 1) : une voie dite génomique où εRα, après sa liaison aux œstrogènes, se dimérise et régule la transcription des gènes cibles soit directement en se fixant sur ses éléments de réponse (voie A), soit indirectement en interagissant avec des facteurs de transcription comme AP-1 et SP-1 (voie B).

thumbnail Figure 1

Les voies de signalisation de εRα. Il existe 4 voies d’action de εRα : la voie A est la voie génomique directe où εRα fixé à son ligand et dimérisé se fixe sur l’ADN au niveau de ses éléments de réponse (εRε) puis recrute des corégulateurs primaires et secondaires qui vont permettre d’activer la transcription des gènes cibles. La voie B est la voie génomique indirecte où le récepteur est un régulateur de facteur de transcription (FT). La voie C est indépendante des œstrogènes et active le récepteur par phosphorylation. La voie D est la voie non génomique où le récepteur recrute des protéine kinases qui activent différentes voies de signalisation. ε2 : œstradiol ; εRε : éléments de réponse aux œstrogènes ; εR : éléments de réponse à d’autres facteurs de transcription ; P : phosphorylation ; RTK : récepteur à activité tyrosine kinase ; PRL : prolactine ; RPRL : récepteur de la prolactine ; CoRegIR : corégulateurs primaires ; CoRegIIR : corégulateurs secondaires ; FT : facteur de transcription.

Ensuite, le recrutement de corégulateurs primaires puis secondaires permettra l’initiation de la transcription des gènes cibles de εRα. Parallèlement à cette voie, il existe une activation de εRα indépendante des œstrogènes (voie C), mais dépendante d’hormones, telles que l’εGF (epidermal growth factor), l’IGF (insulin growth factor) ou la prolactine qui activent des kinases qui elles-mêmes activent εRα, en le phosphorylant. Il existe également une voie d’activation de εRα appelée voie non génomique (voie D) : les œstrogènes induisent alors une réponse cellulaire très rapide qui met en jeu un pool de molécules εRα localisées près de la membrane plasmique [3]. Le complexe εRα/ε2 interagit avec la protéine tyrosine kinase Src, la sous-unité p85 de la PI3K et d’autres protéines accessoires, formant ainsi un macrocomplexe qui entraîne l’activation de cascades de signalisation, dont celle des voies MAPK et Akt. Ces voies de signalisation régulent la prolifération cellulaire, notamment par l’activation de la transcription de gènes comme celui qui code la cycline D1 [4].

Nous nous proposons de répertorier les modifications posttraductionnelles de εRα et leurs fonctions ainsi que leur dérégulation dans les cancers mammaires.

Rôle des modifications post-traductionnelles de εRα dans la régulation de son activité

Modifications post-traductionnelles de εRα et voies d’activation génomique

Les phosphorylations

Les phosphorylations sont les premières modifications décrites et donc les plus étudiées (Tableau I). εRα comporte de nombreux sites phosphorylables en réponse aux œstrogènes et à d’autres hormones ou facteurs de croissance. La sérine 118, la plus étudiée, est un site actif de régulation puisqu’elle est modifiée par de nombreuses kinases en réponse aux œstrogènes ou à d’autres facteurs. Par exemple, en réponse aux facteurs de croissance EGF et IGF-1, les MAPK induisent la phosphorylation de la sérine 118 [5]. Plus récemment, il a été montré que la prolactine induit également la phosphorylation de la sérine 118 mais la kinase impliquée n’a pas été identifiée [6]. Des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine ont montré que εRα phosphorylé sur la sérine 118 se localise au niveau de plusieurs promoteurs de gènes cibles, ce qui démontre clairement son rôle dans la transcription [7]. Parmi les sérines activatrices de la transcription, on distingue également la sérine 167 ainsi que les sérines 104 et 106 (Tableau I). La sérine 305 est un site de phosphorylation pour Pak1 (p21-activated kinase) [8] et pour la PKA (protéine kinase dépendante de l’AMPc) [9]. Cette phosphorylation contribue aux fonctions transactivatrices du récepteur.

Tableau I

Les sites de phosphorylation de εRα et leur fonction. ND : non déterminé ; Tam : tamoxifène ; GSK3 : Glycogen-synthase kinase-3 ; IKKa : IkB kinase.

Les autres sérines phosphorylées régulent des propriétés de εRα. Par exemple, la sérine 236, phosphorylée par la PKA, joue un rôle dans la dimérisation du récepteur [10]. En revanche, la phosphorylation basale de la tyrosine 537 régule la fixation de ε2 sur εRα [11]. La phosphorylation de la thréonine 311 par la p38-MAPK inhibe l’export nucléaire de εRα [12], toutes ces régulations convergeant vers la régulation de l’activité transcriptionnelle de εRα.

Les autres modifications

εRα subit également des acétylations. La protéine histone acétyltransférase p300 acétyle les lysines 299, 302, 303 et ces modifications ont un rôle répresseur sur l’activité transcriptionnelle de εRα [13]. En revanche, p300 acétyle également les lysines 266 et 268 de façon E2 dépendante, stimulant ainsi la liaison du récepteur à l’ADN et par conséquent son activité transcriptionnelle [14].

De nombreuses études ont montré que l’activité transcriptionnelle de εRα est également régulée par la voie de dégradation ubiquitine/protéasome. Ce n’est qu’en 2008 que les lysines 302 et 303 ont été identifiées comme des cibles de polyubiquitinylation régulant la stabilité de εRα. La polyubiquitinylation de εRα sur ces lysines joue un rôle d’activateur de l’activité transcriptionnelle de εRα œstrogéno-dépendante [15].

Bien que εRα soit dépourvu de sites consensus de sumoylation, notre équipe a montré que le récepteur était sumoylé dans la région charnière sur les lysines 266, 268, 299, 302 et 303. La sumoylation de εRα est œstrogénodépendante et implique les protéines E3 ligases PIAS1 (protein inhibitor of activated STAT1) et PIAS3. La sumoylation de εRα augmente son activité transcriptionnelle [16].

Très récemment, il a été montré que la méthyltransférase SET7 méthyle la lysine 302 de la région charnière et stabilise le récepteur. Cette méthylation est nécessaire au recrutement de εRα au niveau des promoteurs des gènes cibles et à l’activation de la réponse transcriptionnelle induite par les œstrogènes [17]. L’ensemble de ces modifications étant réversible et très dynamique, celles-ci peuvent être un moyen de réguler l’assemblage et le désassemblage des complexes transcriptionnels liés à εRα.

Modifications post-traductionnelles de εRα dans les voies d’activation non génomique

εRα est palmitoylé dans le domaine de liaison à l’hormone sur la cystéine 447 par la palmitoyl acyl-transférase (PAT). Cette modification permet de localiser εRα à la membrane plasmique au niveau des cavéoles grâce à son interaction avec la cavéoline. La liaison des œstrogènes à εRα empêche l’action de la PAT et permet au récepteur de s’associer à d’autres protéines dans d’autres microdomaines [18].

Récemment notre équipe a montré que la méthylation de εRα sur une arginine est une étape-clé dans l’activation des voies non génomiques induites par les œstrogènes. εRα est méthylé par l’arginine méthyltransférase PRMT1 sur l’arginine 260 localisée dans le domaine de liaison à l’ADN, et cette modification est essentielle à la formation d’un macrocomplexe qui contient εRα/Src/PI3K/FAK (focal adhesion kinase). La méthylation de εRα est rapide et transitoire, ce qui suggère l’existence d’une régulation fine de ce processus [19]. La cartographie des modifications post-traductionnelles de εRα montre que ces modifications sont concentrées autour de la région charnière, ce qui laisse supposer des relations entre ces différentes modifications (Figure 2 A et B).

thumbnail Figure 2

Les modifications post-traductionnelles de εrα. A. Domaines fonctionnels de εRα : le domaine A/B contient le domaine de transcription œstrogéno-indépendant : AF-1 (activation function-1). Le domaine C contient le domaine de liaison à l’ADN. Le domaine D est la région charnière qui contient les séquences de localisation nucléaire. Le domaine ε contient le domaine de liaison du ligand (LBD) et AF-2 (activation function 2) qui active la transcription de façon œstrogéno-dépendante. Le domaine F joue un rôle dans la spécificité du ligand. B. Sites des modifications de εRα. Me : méthylation, P : phosphorylation ; Ac : acétylation ; Ub : ubiquitinylation ; Sumo : sumoylation.

Les interrelations entre les modifications post-traductionnelles de εRα

De plus en plus d’études révèlent des connexions entre les différentes modifications post-traductionnelles d’une protéine. Ces crosstalks commencent également à être décrits pour εRα. Par exemple, une relation fonctionnelle a été mise en évidence entre la phosphorylation de la sérine 305, celle de la sérine 118 et l’acétylation de la lysine 303. La mutation de la sérine 305 en acide glutamique, qui mime une phosphorylation constitutive, conduit à une augmentation de la phosphorylation de la sérine 118 et à une inhibition de l’acétyl ation de la lysine 303 [20]. La phosphorylation de la sérine 305 par Pak1 est donc nécessaire au maintien de la phosphorylation de la sérine 118 et à l ‘inhibition de l’acétylation de la lysine 303, potentialisant ainsi l’activité transcriptionnelle de εRα [21].

Récemment, il a été montré qu’un peptide de εRα acétylé sur le résidu 303 est un mauvais substrat pour la méthylation induite par SET7 sur la lysine 302 [17]. Sachant que la méthylation sur lysine stabilise εRα, il semble donc probable que l’acétylation de la lysine 303 empêche la méthylation de εRα sur la lysine 302, déstabilisant ainsi εRα, ce qui participerait à l’effet négatif de l’acétylation de la lysine 303 sur la transcription.

L’ensemble de toutes ces modifications participe probablement à la régulation des différentes étapes du cycle transcriptionnel du récepteur εRα.

Les modifications post-traductionnelles de εRα sont dérégulées dans les tumeurs mammaires

Dans le cadre du traitement des cancers, le ciblage des modifications post-traductionnelles a déjà été entrepris. Par exemple, l’utilisation d’inhibiteurs des histones déacétylases dans certains cancers s’avère être une piste prometteuse [31]. Dans le cadre du cancer du sein, les voies de signalisation impliquées dans les modifications de εRα sont essentielles au maintien du fonctionnement normal de la cellule et peuvent aussi être impliquées dans le processus de tumorigenèse mammaire. Grâce à des anticorps reconnaissant spécifiquement les formes modifiées du récepteur, il a été possible de montrer que certaines formes sont surexprimées dans les cancers mammaires.

Des études ont ainsi montré que le niveau de phosphorylation de la sérine 118 de εRα augmente dans ces tumeurs. Cependant, il existe une controverse quant à la valeur pronostique de cette phosphorylation [22] qu’une étude sur une plus grande cohorte de patientes permettra probablement de trancher.

Un anticorps spécifique d’une forme de εRα méthylée sur l’arginine 260 a permis de montrer que εRα est faiblement méthylé dans les cellules épithéliales normales et hyperméthylé dans 55 % des tumeurs mammaires. Une étude pour déterminer si la méthylation de εRα peut être considérée comme un marqueur diagnostique et/ou pronostique dans les cancers du sein est en cours [19].

Une étude réalisée sur 267 tumeurs du sein invasives a montré qu’une mutation somatique dans le gène εRα (A908G), conduisant à la substitution de la lysine 303 en arginine, est présente dans 50 % des tumeurs et est associée à un mauvais pronostic. Cette mutation induit une hypersensibilité des cellules aux œstrogènes. Cela suggère que cette lysine, dont les modifiations sont soumises à une très fine régulation (acétylation, sumoylation, ubiquitinylation), joue un rôle important dans la régulation de la fonction de εRα [23].

Il a aussi été montré que l’hyperexpression de formes modifiées de εRα joue un rôle dans la résistance à l’hormonothérapie. Par exemple, la phosphorylation de la sérine 305 intervient dans le phénomène de résistance au tamoxifène. En effet, les tumeurs de patientes résistantes au tamoxifène sont caractérisées par une hyperactivation de la PKA et donc une hyperphosphorylation de la sérine 305. Cette phosphorylation induit un changement conformationnel du récepteur qui lui permet, en présence de tamoxifène, de s’associer avec le coactivateur SRC-1 et d’induire la transcription des gènes cibles [9, 24].

Conclusion

La régulation du protéome par des modifications post-traductionnelles est maintenant considérée comme un paramètre majeur qui contribue à la diversité structurale et fonctionnelle des mécanismes cellulaires. εRα est un bon exemple de ces mécanismes de régulation. Ces modifications interviennent à chaque étape de la régulation de εRα, que ce soit la fixation du ligand, la localisation subcellulaire, la stabilité du récepteur ou le recrutement des corégulateurs, le tout convergeant vers la régulation de la transcription génique. Le décryptage de tous les sites modifiés et des mécanismes qui antagonisent la formation des modifications posttraductionnelles est important pour comprendre la régulation de εRα et sa dérégulation dans les cancers mammaires. La situation est en fait plus complexe puisque les corégulateurs de εRα subissent également des modifications post-traductionnelles. Par exemple, le coactivateur SRC-3 (membre de la famille p160) peut être phosphorylé, méthylé, acétylé et ubiquitinylé en réponse aux œstrogènes [25]. Les combinaisons de toutes les modifications de εRα et de ses corégulateurs permettent une fine régulation spatiotemporelle de la signalisation œstrogénique. De plus, certaines de ces modifications sont dérégulées dans la tumorigenèse mammaire et les enzymes impliquées pourraient constituer de nouvelles cibles anticancéreuses.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

Coralie Poulard est financée par le ministère de la Recherche et Katia Bouchekioua Bouzaghou est financée par la Ligue nationale contre le cancer. Les illustrations ont été réalisées à partir du site internet : « Servier Medical Art ».

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Liste des tableaux

Tableau I

Les sites de phosphorylation de εRα et leur fonction. ND : non déterminé ; Tam : tamoxifène ; GSK3 : Glycogen-synthase kinase-3 ; IKKa : IkB kinase.

Dans le texte

Liste des figures

thumbnail Figure 1

Les voies de signalisation de εRα. Il existe 4 voies d’action de εRα : la voie A est la voie génomique directe où εRα fixé à son ligand et dimérisé se fixe sur l’ADN au niveau de ses éléments de réponse (εRε) puis recrute des corégulateurs primaires et secondaires qui vont permettre d’activer la transcription des gènes cibles. La voie B est la voie génomique indirecte où le récepteur est un régulateur de facteur de transcription (FT). La voie C est indépendante des œstrogènes et active le récepteur par phosphorylation. La voie D est la voie non génomique où le récepteur recrute des protéine kinases qui activent différentes voies de signalisation. ε2 : œstradiol ; εRε : éléments de réponse aux œstrogènes ; εR : éléments de réponse à d’autres facteurs de transcription ; P : phosphorylation ; RTK : récepteur à activité tyrosine kinase ; PRL : prolactine ; RPRL : récepteur de la prolactine ; CoRegIR : corégulateurs primaires ; CoRegIIR : corégulateurs secondaires ; FT : facteur de transcription.
Dans le texte
thumbnail Figure 2

Les modifications post-traductionnelles de εrα. A. Domaines fonctionnels de εRα : le domaine A/B contient le domaine de transcription œstrogéno-indépendant : AF-1 (activation function-1). Le domaine C contient le domaine de liaison à l’ADN. Le domaine D est la région charnière qui contient les séquences de localisation nucléaire. Le domaine ε contient le domaine de liaison du ligand (LBD) et AF-2 (activation function 2) qui active la transcription de façon œstrogéno-dépendante. Le domaine F joue un rôle dans la spécificité du ligand. B. Sites des modifications de εRα. Me : méthylation, P : phosphorylation ; Ac : acétylation ; Ub : ubiquitinylation ; Sumo : sumoylation.
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