Intégration des voies RANK et ITAM par les protéines kinase Btk et Tec. L’ostéoclastogenèse est stimulée par les ostéoblastes, les lymphocytes T, les fibroblastes synoviaux et les cellules stromales de la moelle osseuse qui fournissent le RANKL, le M-CSF et les ligands - encore inconnus - des adaptateurs à domaines ITAM. La liaison de RANKL à son récepteur RANK permet à la fois le recrutement de TRAF6, qui active NK-κB et les MAPK, JNK et ERK, et celui de c-Fos qui induit la formation du complexe AP-1. Les facteurs de transcription NK-κB et AP-1 vont alors permettre en partie l’activation de NFATc1, facteur de transcription clé de la différenciation ostéoclastique. Les kinases Btk et Tec sont également activées par RANK après phosphorylation. En parallèle, les adaptateurs DAP12 et FcRγ possèdent dans leur domaine intracellulaire un motif ITAM chargé de deux tyrosines. Après interaction des récepteurs membranaires (TREM-2, OSCAR, MDL-1, SIRPβ - signal-regulatory protein β - et PIRα) avec leurs ligands respectifs et leur association avec leur adaptateur, ces derniers sont phosphorylés par les kinases de la famille Src. Cela entraîne la création de sites d’ancrage permettant le recrutement des tyrosine kinases Syk qui sont alors phosphorylées. L’ensemble induit l’activation de protéines adaptatrices comme BLNK (B cell linker) et SLP-76 qui permettent la formation du complexe de signalisation ostéoclastogénique en recrutant à la fois les kinases Tec et Btk induites par RANK et la PLCγ (phospholipase Cγ). Ce complexe est indispensable à l’augmentation du flux calcique, lui-même nécessaire à l’activation de NFATc1. De nombreuses études concernant NFATc1 ont permis de montrer qu’il régulait directement de nombreux gènes spécifiques des ostéoclastes tels que TRAP, le récepteur à la calcitonine, la cathepsine K, l’intégrine αVβ3 et OSCAR.