Structure de la PrP^c. A. Structure primaire de la protéine prion chez l’homme. La PrP^C humaine possède un peptide signal (résidus 1-22) qui est clivé après l’entrée de la molécule dans le réticulum endoplasmique (RE). Par suite du clivage d’une séquence hydrophobe dans la partie C-terminale, une ancre glycosyl-phosphatidylinositol (GPI) sialylée est attachée au niveau du résidu 230. Un pont disulfure relie les deux cys-téines 179 et 214. La PrP^C peut être non-, mono- ou di-glyco-sylée au niveau des deux asparagines 183 et 199. Au cours du trafic intracellulaire, 1 à 5 % des molécules sont clivées entre les résidus 111 et 112 (α) dans une région α hydrophobe très conservée (crochet, résidus 111 à 134). Un deuxième site de clivage (β) semble exister dans une région répétée de 5 octapep-tides (résidus 51 à 90). Cette région qui contient notamment des résidus histidine est capable de lier entre 4 et 6 atomes de cuivre avec une affinité croissante. L’étude en RMN de la protéine recombinante a montré que la moitié N-terminale de la molécule (résidus 23 à 120) était non structurée, alors que deux petits feuillet β (B1 et B2, résidus 128-131 et 161-164) et trois hélices α (A1, A2 et A3, résidus 144-156, 172-193 et 200-227) sont retrouvésdans la région C-terminale. B. Structure de la PrP^C à la surface cellulaire. La chaîne polypeptidique de PrP^C est ancrée à la membrane plasmique par son ancre GPI (violet foncé). Elle possède deux N-glycanes (violet clair) attachés dans la région C-terminale globulaire de la molécule. C. Formes topologiques de la PrP^C. La maturation normale de la PrP^C conduit à une protéine privé de son peptide signal N-terminal, ancrée à la surface membranaire par son ancre GPI. Les sites de glycosylation peuvent être occupés par des N-glycanes complexes. Mais la PrP^c possède aussi deux séquences qui participent à la production de formes transmembranaires de la protéine: une séquence STE pour stop transfer effector (rose) et une région hydrophobe ou TMD pour trans membrane domain (vert clair). La ^CtmPrP a son extrémité C-terminale située dans la lumière du RE. Outre le domaine transmembranaire, elle est ancrée par une ancre GPI. Son peptide signal N-terminal n’est pas clivé et ses glycanes ne sont pas matures. La forme ^NtmPrP, quant à elle, a une orientation inverse et ses sites de glycosylation ne sont donc pas utilisés. Cette forme a été décrite principalement in vitro.