Mécanismes impliqués dans la toxicité de la 6-OHDA et du MPTP. L’accumulation de 6-OHDA dans les neurones dopaminergiques, à la suite d’une injection intracérébrale ou d’une synthèse endogène mettant en jeu la dopamine, la mélanine et le fer, conduit à : (1) des modifications mitochondriales (inhibition du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale, découplage de la chaîne de phosphorylation oxydative et diminution du potentiel membranaire mitochondrial [∆ψm]), qui concourent à la diminution des taux d’ATP ; (2) la formation d’espèces radicalaires très réactives qui endommagent les macromolécules et participent à la désorganisation de la structure cellulaire. Ces événements conjugués conduisent à la mort des neurones. Notons qu’une oxydation de la 6-OHDA peut également avoir lieu à l’extérieur de la cellule, produisant alors du peroxyde d’hydrogène qui diffuse dans la cellule et concourt à l’accroissement des taux de radicaux libres intracellulaires. Le MPTP est, quant à lui, transformé en son métabolite actif, le MPP⁺, par la monoamine oxydase de type B présente dans les cellules gliales. Relargué par ces dernières, il est alors capté par les neurones dopaminergiques où il va, comme la 6-OHDA, inhiber le complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale, augmenter la synthèse de radicaux libres et provoquer la mort cellulaire. La diminution des taux d’ATP, à la suite du dysfonctionnement mitochondrial, est également responsable d’une augmentation de la concentration de calcium intracellulaire, liée à un phénomène d’excitotoxicité indirecte, qui accélère le processus de dégénérescence.