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Home All issues Volume 17 / No 11 (Novembre 2001) Med Sci (Paris), 17 11 (2001) 1158-1167 Full HTML
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Issue
Med Sci (Paris)
Volume 17, Number 11, Novembre 2001
Page(s) 1158 - 1167
Section Articles de Synthèse
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/200117111158
Published online 15 November 2001

© 2001 médecine/sciences - Inserm / SRMS

La neurofibromatose 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante qui atteint environ 1 individu sur 4 000 [1]. En 1882, Von Recklinghausen, pathologiste allemand titulaire de la chaire de Strasbourg, décrivit les tumeurs survenant au cours de cette maladie [2]. Il dénomma neurofibromes ces tumeurs qui se développent à partir des nerfs, et neurofibromatose la maladie au cours de laquelle ces tumeurs sont multiples. Le caractère transmissible de la maladie fut démontré en 1918 et le gène localisé au chromosome 17 en 1987 [3]. Entre ces deux dates, la confusion nosologique fut grande, car les différents auteurs ne distinguaient pas la NF1 (ou neurofibromatose périphérique) de la NF2 (ou neurofibromatose centrale). NF1 et NF2 sont maintenant des maladies reconnues comme distinctes cliniquement, génétiquement et pathologiquement. Les tumeurs de la NF1 sont des neurofibromes, les tumeurs de la NF2 sont des schwannomes. Cette distinction nosologique a été confirmée par le clonage de deux gènes différents situés, respectivement, sur le chromosome 17 et le chromosome 22.

Le gène NF1, situé en 17q11.2, est constitué d’environ 335 kilobases. Son transcrit est approximativementde 12 kilobases et code pour une protéine de 2 818 acides aminés, la neurofibromine [4, 5]. La seule fonction reconnue aujourd’hui de la neurofibromine est son interaction avec Ras, par laquelle elle exerce un contrôle négatif de la voie de signalisation Ras/Raf/MAPK [6, 7]. NF1 a trois variants d’épissage majeurs. Cet épissage incorpore de petits segments peptidiques de fonction inconnue [6]. NF1 est régi par un promoteur peu puissant, ce qui conduit à un niveau d’expression faible dans la plupart des cellules des mammifères. Les niveaux d’expression les plus élevés sont retrouvés dans le système nerveux central [8]. Cela est corrélé au développement de troubles cognitifs et de tumeurs cérébrales au cours de la NF1. La localisation intracellulaire de la neurofibromine est dictée par l’interaction avec Ras, qui est ancré dans la partie interne de la membrane cellulaire.

Les mutations du gène NF1 ont été rapportées chez plusieurs centaines de malades [9]. La grande majorité d’entre elles conduit à une inactivation de la neurofibromine. Malheureusement, il n’y a pas de points chauds de mutation et les polymorphismes intragéniques sont donc utilisés pour effectuer des analyses de liaison pour le diagnostic anténatal, dans les cas familiaux de NF1.

Le gène NF1 a été conservé tout au long de l’évolution, de la levure jusqu’aux mammifères. Son activité biologique est, en effet, prépondérante dans les voies de signalisation intracellulaire. La présence quasi constante de neurofibromes multiples chez les malades atteints de NF1, mais aussi d’autres néoplasies, signe son caractère suppresseur de tumeur, la survenue de difficultés d’apprentissage son rôle dans le développement cognitif, les dysplasies osseuses congénitales au cours de la NF1 et les modèles animaux, son intervention dans le développement embryonnaire. Les rôles de NF1 sont donc variés, et le développement de modalités thérapeutiques efficaces passent par leur meilleure compréhension. Dans cette revue, nous explorerons l’épidémiologie de la NF1, les bases moléculaires de la variabilité de son expression clinique, et le rôle de la neurofibromine dans la voie Ras.

Épidémiologie de la NF1

Prévalence et pénétrance

La prévalence de la NF1 a été estimée entre une naissance sur 2 190 et une naissance sur 7 800 [10, 11]. Cette prévalence n’a été mesurée que dans les populations dites « caucasiennes » et japonaises. Cependant, il n’y pas d’arguments pour penser que celle-ci pourrait être affectée par les différences ethniques. La pénétrance des mutations NF1 est complète (ou quasi complète) chez l’adulte. Il n’a pas été observé de cas de non pénétrance dans plus de 200 familles étudiées sur plusieurs générations. Les rares cas de non pénétrance rapportés ne sont appuyés ni sur les critères diagnostiques reconnus, ni sur des recherches de mutation ou de liaison. Néanmoins, même si la pénétrance est virtuellement complète à l’âge adulte, la plupart des manifestations de la maladie augmentent avec l’âge. Ainsi est-elle apparente à l’âge de 8 ans chez la grande majorité des individus atteints [12].

Mutations du gène NF1

La NF1 est une maladie autosomique dominante [13]. Il n’y a pas d’hétérogénéité génétique et tous les malades atteints de NF1 typique ont une mutation au même locus. Tous les individus atteints sont hétérozygotes, aucun exemple convaincant d’homozygotes NF1 n’ayant été rapporté en dépit de la grande prévalence de la maladie et de la consanguinité de certaines familles. L’homozygotie pour l’homologue NF1 de la souris étant létale [14, 15], il est probable qu’au moins un allèle NF1 fonctionnel est nécessaire pour le développement fœtal précoce.

Une histoire familiale de NF1 est présente dans environ la moitié des cas. La pénétrance du gène étant complète, la moitié des cas de NF1 correspondent donc à des néo-mutations. Les taux estimés de ces néo-mutations varient de 1/7800 à 1/23 000. Malgré l’imprécision de cette fourchette, on peut donc considérer que NF1 a l’un des taux de mutation le plus élevé chez l’homme. Plusieurs explications ont été avancées. La grande taille du gène pourrait être un facteur important, mais n’est certainement pas la seule explication [16, 17]. Les palindromes, les éléments symétriques, et les séquences répétées sont associés avec la survenue préférentielle d’insertions et de délétions dans certains gènes [18]. De nombreuses délétions et insertions surviennent dans la NF1, mais aussi des substitutions. Les substitutions dans le gène NF1 sont souvent retrouvées dans les répétitions d’homonucléotides ou dans les dinucléotides CpG. Les dinucléotides CpG méthylés ont souvent un haut taux de mutation du fait de la tendance de la 5-méthylcytosine à subir une désamination spontanée en thymine [19]. La plus fréquente des mutations NF1 rapportée est une transition impliquant un site CpG dans l’exon 31 (R1947X) qui représente environ 1 à 2 % des mutations identifiées. Néanmoins, seule une petite fraction des mutations NF1 surviennent sur des sites CpG [20].

Des gènes ayant une certaine similarité de séquence avec NF1 sont présents sur les chromosomes 2, 12, 14, 15, 18, 20, 21 et 22 [21, 22]. La conversion génique entre un pseudogène non homologue et NF1 pourrait produire quelques mutations. Toutefois, la comparaison des séquences mutées et des pseudo-gènes connus n’est pas en faveur de cette hypothèse.

Il est possible que la mutation NF1 dans une cellule germinale donne un avantage prolifératif à cette cellule, ce qui donnerait lieu à un mosaïcisme germinal augmentant le risque de transmission. Un mosaïcisme germinal a été démontré chez un individu sain ayant donné naissance à deux enfants atteints [23]. Il pourrait expliquer pourquoi plusieurs autres familles ont plus d’un enfant atteint né de parents apparemment sains. Ce phénomène est cependant très rare.

Plus de 80 % des néo-mutations NF1 sont d’origine paternelle [19]. Les « grandes » délétions sub-microscopiques de l’ensemble ou d’une grande partie du gène NF1, qui représentent 5 % de toutes les mutations, font exception à la règle car la plupart d’entre elles sont d’origine maternelle [24, 25].

Compte tenu de la prédominance des mutations d’origine paternelle, l’âge paternel a été proposé comme facteur de risque. Les données actuelles permettent de conclure que, s’il existe un effet, celui est modeste.

Les différentes mutations constitutionnelles de NF1 sont disponibles sur le site de la banque de données du Consortium d’Analyse Génétique de la NF1 (http://www.nf.org/nf1gene/). Le Tableau I résume les différents types de mutations détectées. La majorité d’entre elles donnent lieu à une neurofibromine tronquée; seuls environ 10 % impliquent des substitutions d’acides aminés et moins de 2 % concernent la région 3’ non codante. Elles ont été identifiées tout au long du gène NF1, sans identification d’un réel point chaud. Néanmoins, le type de mutations décrites dépend énormément de la technique utilisée pour les rechercher. Cela peut conduire à une surreprésentation des mutations faciles à détecter (par exemple les grandes délétions) ou au contraire à une sous-estimation des mutations plus difficiles à identifier (par exemple les mutations de la région 3’ non codante). Aucune des méthodes utilisées ne permet d’identifier tous les types de mutations. Néanmoins, l’utilisation des différentes techniques disponibles permet l’identification de 95 % d’entre elles [26].

Tableau I.

Résumé des différents types de mutations NF1.

Procréation, mortalité, morbidité

La fertilité des malades atteints de NF1 a été évaluée à environ 0,5, c’est-à-dire à la moitié de la fertilité normale; elle serait plus altérée chez les hommes que chez les femmes [11]. Cette diminution de la fertilité n’étant pas liée aux avortements spontanés, elle est actuellement attribuée à la difficulté rencontrée par les malades à fonder un couple, difficulté plus marquée chez les hommes. Les autres causes avancées sont la morbidité et la mortalité associées à la NF1. La NF1 est une maladie évolutive, imprévisible, avec de nombreuses manifestations et complications associées à une diminution de l’espérance de vie. Néanmoins, la plupart des décès surviennent après l’âge habituel de la procréation.

La survie des malades atteints de NF1 est significativement diminuée par rapport à celle de la population générale [27, 28]. Les causes les plus communes de décès, cancer, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux et pneumopathies, sont identiques à celles de la population générale, mais surviennent plus tôt dans la vie. Les tumeurs du système nerveux central, en particulier les gliomes, et les autres néoplasies sont plus fréquentes chez ces malades. L’âge moyen de décès est de l’ordre de 61 ans pour une espérance de vie attendue de 75 ans.

Expression clinique de la NF1 et bases moléculaires de sa variabilité

Expression clinique de la neurofibromatose 1

La NF1 est caractérisée par la présence de taches café au lait, de neurofibromes et de nodules de Lisch, et par une prédisposition aux difficultés d’apprentissage, aux dysplasies congénitales et aux cancers [29, 30]. Le diagnostic de NF1 est établi chez un individu si deux ou plus des 7 critères suivants sont rencontrés [12]: (1) au moins six taches café au lait de plus de 5 mm dans leur plus grand diamètre chez des individus prépubères et de plus de 15 mm chez des individus pubères (figure 1) ; (2) deux neurofibromes (figure 2) ou plus de n’importe quel type ou un neurofibrome plexiforme (figure 3) ; (3) des « éphélides » axillaires (figure 4) ou inguinales ; (4) un gliome des voies optiques (figure 5) ; (5) deux nodules de Lisch ou plus (hamartomes iriens) (figure 6) ; (6) une lésion osseuse caractéristique (figures 7, 8, et 9) comme une dysplasie sphénoïde, un amincissement de la corticale des os longs avec ou sans pseudarthrose; (7) un parent du premier degré atteint de NF1 suivant les critères précédents.

thumbnail Figure 1.

Taches café au lait.
thumbnail Figure 2.

Neurofibromes cutanés multiples.
thumbnail Figure 3.

Neurofibrome plexiforme.
thumbnail Figure 4.

Éphélides axillaires.
thumbnail Figure 5.

Image tomodensitométrique d’un gliome des voies optiques.
thumbnail Figure 6.

Nodules de Lisch.
thumbnail Figure 7.

Dystrophie osseuse caractéristique de la neurofibromatose 1 : scalopping vertébral.
thumbnail Figure 8.

Scoliose thoracique.
thumbnail Figure 9.

Pseudarthrose tibiale.

Les complications tumorales de la NF1 sont causes de morbidité et de mortalité au cours de la NF1: neurofibromes plexiformes, tumeurs malignes des gaines nerveuses, et tumeurs du système nerveux central. Les neurofibromes plexiformes [31, 32] sont l’une des plus fréquentes causes de morbidité et d’altérations esthétiques liées à la NF1; environ 30 % des malades en sont atteints. Il s’agit de proliférations cellulaires de la gaine des nerfs impliquant plusieurs faisceaux nerveux, qui peuvent être visibles ou se développer en profondeur. Ils peuvent se développer à partir des paires de nerfs crâniens, la plus fréquemment atteinte étant le nerf trijumeau. Ces neurofibromes ont tendance à pousser dans l’orbite, causant une proptose, et sont souvent associés à une dysplasie de la grande aile du sphénoïde. Les neurofibromes plexiformes impliquant le tronc et les membres peuvent s’associer à une augmentation de la croissance pouvant conduire à une hypertrophie significative. Dans certains cas, les neurofibromes plexiformes se développent à partir des plexus brachiaux ou sacrés, et s’étendent aux nerfs spinaux et aux gros troncs nerveux des membres. Ils peuvent également atteindre le tractus digestif et la sphère génito-urinaire.

La croissance des neurofibromes peut survenir tout au long de la vie. L’expérience clinique suggère néanmoins que cette croissance se produit essentiellement au cours de deux périodes : – la prime enfance, la croissance étant alors rapide durant plusieurs années ; – au moment des modifications hormonales, notamment durant la puberté et chez les femmes au cours de la grossesse, conduisant alors parfois à l’envahissement ou à la compression des organes voisins. Même si toutes les tumeurs malignes des gaines nerveuses ne surviennent pas sur un neurofibrome plexiforme préexistant, il est clair que ces tumeurs sont à risque accru de dégénérescence maligne [33, 34].

Il n’existe pas actuellement de traitement médical des neurofibromes plexiformes; il s’agit donc d’un défi chirurgical. Le neurofibrome croît souvent dans l’enfance en envahissant les tissus alentours: une chirurgie précoce pourrait donc prévenir le développement d’altérations fonctionnelles ou cosmétiques majeures. En pratique, toutefois, il est souvent difficile d’enlever totalement même les petits neurofibromes plexiformes. Les autres types de traitement, radiothérapie et chimiothérapie, n’ont pas été évalués. Il n’est pas évident que ces traitements puissent avoir une action sur des tumeurs à croissance lente, et ils pourraient provoquer des néoplasies secondaires.

Les gliomes des voies optiques [35-37] ne représentent que 2 à 5% de toutes les tumeurs cérébrales, mais 70 % d’entre eux sont associés à la NF1. Ces tumeurs touchent essentiellement les voies visuelles antérieures: nerf optique intra-orbitaire, nerf optique intra-crânien, et chiasma optique. Histologiquement, il s’agit d’astrocytomes pilocytiques dont l’incidence oscille, suivant les études, entre 1,5% et 7,5% des malades atteints de NF1. Ils surviennent principalement dans l’enfance durant les 6 premières années de la vie et évoluent généralement de manière bénigne mais, chez certains individus, peuvent conduire à un déficit visuel, à une puberté précoce, voire au décès. Ces tumeurs évoluent de deux manières: (1) la moitié ne causent aucun symptôme ou manifestation, et seule la détection systématique par l’imagerie les découvrira; (2) l’autre moitié provoque des symptômes visuels ou des signes physiques (proptose, diminution de l’acuité visuelle et puberté précoce). Les deux tiers des tumeurs des voies optiques touchent le chiasma. Le symptôme le plus impressionnant est l’apparition rapide, chez environ 30 % des malades présentant une tumeur symptomatique, d’une proptose s’accompagnant de troubles de la vision. Dans un tiers des cas, le premier signe de gliome des voies optiques est la puberté précoce.

En cas d’évolution agressive d’un gliome des voies optiques, trois types de traitements ont été proposés, la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. La chirurgie a un intérêt limité. En effet dans les gliomes du nerf optique, elle ne prévient pas la dissémination tumorale au chiasma et au nerf controlatéral; dans les gliomes du chiasma, elle peut aggraver la perte visuelle et la morbidité neurologique. La radiothérapie permet de stopper au moins transitoirement l’évolution tumorale; elle a donc longtemps été considérée comme la thérapeutique de choix.

Néanmoins, la radiothérapie a des effets secondaires endocrinologiques et neurocognitifs bien connus et présente un risque à long terme de vasculopathie occlusive; de plus, la survie à 20 ans des malades semble équivalente qu’ils aient eu ou non une irradiation. Compte tenu de ces résultats médiocres et des effets secondaires, un regain d’intérêt récent a eu lieu pour l’utilisation de chimiothérapies par carboplatine seul ou combiné à de la vincristine. En effet, l’association carboplatine et vincristine permet d’obtenir une réduction tumorale avec amélioration clinique et un accroissement de la survie sans progression [38]. Ces résultats sont très encourageants. Deux stratégies thérapeutiques peuvent être, en effet, envisagées dans le futur. La première conduirait à utiliser la chimiothérapie comme un moyen de freiner la croissance tumorale jusqu’à ce que les enfants malades atteignent l’âge suffisant pour être traités par irradiation sans effet secondaire majeur. La deuxième conduirait à utiliser ces chimiothérapies durant la période de croissance tumorale majeure (avant l’âge de 6 ans) et permettraient peutêtre de se passer de tout traitement ultérieur. Des études complémentaires et un suivi à long terme sont nécessaires pour évaluer cette alternative.

Les autres gliomes cérébraux [37, 39] associés à la NF1 sont encore mal connus. Le principal obstacle est la confusion faite avec les « objets brillants non identifié » (OBNI), hypersignaux en T2 retrouvés en imagerie par résonance magnétique dans le cerveau d’environ 60% des malades. Même si les caractéristiques histologiques de ces OBNI ne sont pas bien connues, ils ont une évolution clinique bénigne et disparaissent habituellement avec l’âge. En fait, ces OBNI sont facilement distingués des gliomes car ils ne sont pas rehaussés par le produit de contraste et n’induisent pas d’effet de masse. Comme pour le gliome des voies optiques, le pronostic des gliomes intra-cérébraux apparaît bien meilleur chez les malades NF1 que dans la population générale.

Bases moléculaires de la variabilité d’expression clinique

La variabilité de l’expression clinique au cours de la NF1 est une caractéristique de la maladie, et elle est à la fois intra- et interfamiliale [40]. Au sein de la même famille, les individus ayant hérité d’une même mutation NF1, les malades présentent des différences phénotypiques marquées allant d’une forme bénigne à une forme grave. Une liste de mécanismes a été proposée pour expliquer cette grande variabilité: l’hétérogénéité allélique, la deuxième inactivation de ce gène suppresseur de tumeur, le mosaïcisme somatique, la délétion de gènes contigus, l’intervention de gènes modificateurs, les facteurs épigénétiques, les facteurs environnementaux… et le hasard [29].

L’hétérogénéité allélique a permis d’expliquer certaines formes très particulières de NF1, comme la neurofibromatose spinale, la neurofibromatose gastro-intestinale ou les taches café au lait familiales. Une autre explication de la variabilité des manifestations cliniques de la NF1 est l’inactivation somatique de l’allèle NF1 normal. Ce concept bien établi est relié à la notion du rôle de suppresseur de tumeur accordé à NF1. Ainsi, la perte d’hétérozygotie et l’inactivation de l’autre allèle NF1 ont été établies dans un certain nombre de néoplasies associées à NF1, incluant des neurofibromes cutanés, des tumeurs malignes des gaines nerveuses, des phéochromocytomes et des dysplasies myéloïdes [41-43]. Des études récentes ont permis de préciser que l’inactivation du gène NF1 dans les cellules de Schwann, et non pas dans les fibroblastes, était à l’origine des neurofibromes [44-46].

Cependant, l’inactivation de l’allèle normal ne permet pas d’expliquer de nombreuses manifestations de la NF1, notamment les difficultés d’apprentissage et les dysplasies osseuses. Un mosaïcisme somatique a été établi chez certains malades [23]. Ce mosaïcisme peut conduire dans certains cas à des formes à début tardif ou à des phénotypes atténués.

Une autre explication serait l’intervention de gènes modificateurs [40]. Quatre traits de la NF1, épilepsie, gliomes des voies optiques, difficultés d’apprentissage et scoliose, semblent avoir un regroupement familial significatif, démontrant la ségrégation de gènes épistatiques non liés au locus NF1. Les pseudarthroses tibiales et les syndromes myélodysplasiques semblent d’autre part prédominer chez les individus de sexe masculin et le gliome des voies optiques être beaucoup moins fréquent chez les malades noirs américains que chez les autres.

En ce qui concerne l’intervention de facteurs environnementaux, un rôle des traumatismes physiques a été suggéré; la prise de contraceptifs oraux et la grossesse ont également été suggérés mais les preuves manquent. La stochastique pourrait également modifier l’expression : tout clinicien ayant observé la distribution des taches café au lait et des neurofibromes évoquera effectivement le hasard.

La délétion de gènes contigus pourrait enfin modifier le phénotype. Ainsi un phénotype particulier associant apparition précoce de nombreux neurofibromes, dysmorphie et retard mental paraît lié à de grandes délétions du gène NF1 [47].

Hyperactivité de Ras au cours de la NF1

Rôle de Ras

Les protéines Ras jouent un rôle central dans la croissance et la différenciation cellulaire [7]. Ce rôle est schématisé dans la figure 10. La production de Ras est finement réglée par un cycle entre une conformation active porteuse de GTP (Ras-GTP) et une conformation inactive porteuse de GDP (Ras-GDP). Ras a une activité intrinsèque GTPasique lente, augmentée par les protéines activatrices de GTPases (GAP). Ces protéines (GAP) augmentent le taux d’hydrolyse de GTP et agissent donc comme modulateur négatif de Ras [48, 49]. Les allèles Ras oncogéniques ont un seul point de mutation en position Gly12, Gly13, ou Gln61, qui réduit beaucoup l’activité GTPase intrinsèque et rend les protéines résistantes à GAP. Les protéines Ras contrôlent la mort cellulaire en conduisant un signal de la membrane jusqu’au noyau au travers d’une série d’effecteurs en cascade [50]. Ras GTP recrute la Raf kinase à la membrane où son activité kinase est effective. Raf, en retour, active une cascade de kinases impliquant la MEK kinase et les isoformes Erk1 et Erk2 de la MAP kinase. L’état d’activation de la phosphoinositol-3’-kinase (PI3K) et les voies Rac/Rho sont aussi règlés par Ras GTP dans de nombreux types cellulaires. Les conséquences de l’activation de Ras sont influencées par le contexte cellulaire et par l’influence réciproque entre les différentes cascades effectrices.

thumbnail Figure 10.

Schématisation de l’activation de Ras. La production de Ras est finement réglée par un cycle entre une conformation active porteuse de GTP et une conformation inactive porteuse de GDP. Ras a une activité intrinsèque GTPasique lente, augmentée par GAP. Les protéines Ras contrôlent la mort cellulaire en conduisant un signal de la membrane jusqu’au noyau au travers d’une série d’effecteurs en cascade. Ras GTP recrute la Raf kinase à la membrane où son activité kinase est effective. Raf, en retour, active une cascade de kinases impliquant la MEK et les isoformes Erk1 et Erk2 de la MAP kinase. L’état d’activation de la phosphoinositol-3’-kinase (PI3K) est aussi réglé par Ras GTP dans de nombreux types cellulaires. La neurofibromine possède un domaine comparable à GAP.

La neurofibromine possède un domaine comparable à GAP (GAP-related domain - GRD) et l’analyse biochimique de peptides recombinants correspondant à GRD a permis de démontrer que la protéine est une authentique GAP pour Ras [51]. L’activité GAP de la neurofibromine a de profondes implications à la fois dans la compréhension des complications de la NF1, et pour la conception rationnelle de thérapeutiques [52, 53]. En effet des agents thérapeutiques ciblés sur les voies effectrices de Ras comme les inhibiteurs de MEK ou de PI3K peuvent éventuellement être envisagés dans le futur.

Hyperactivité de Ras dans les complications tumorales de la NF1

Les cellules dérivées de malades atteints de NF1 et de souris dont le gène Nf1 a été invalidé ont été utilisées pour tester l’hypothèse selon laquelle NF1 fonctionnerait comme un gène suppresseur de tumeur, et pour déterminer si sa perte de fonction est associée à une hyperactivité de Ras [54, 55]. Les sujets atteints de NF1 sont prédisposés à des cancers spécifiques, les tumeurs malignes des gaines nerveuses [56], les astrocytomes, les phéochromocytomes et la leucémie myélomonocytaire juvénile [42, 43, 57]. Une perte d’hétérozygotie somatique a été démontrée au cours de chacun de ces cancers associés à la NF1. De manière similaire, les souris hétérozygotes pour l’invalidation du gène Nf1 sont prédisposées à ces néoplasies, et la perte de l’allèle sauvage Nf1 y est démontrée [14, 15]. Un certain nombre de données suggèrent que l’inactivation de NF1 est associée à une hyperactivité de Ras dans les cellules tumorales. Les lignées de cellules de tumeurs malignes des gaines nerveuses ont une activité GAP diminuée in vitro, et un niveau élevé de Ras GTP, retrouvé dans les tumeurs des malades et dans les cellules de Schwann isolées d’embryons de souris homozygotes pour l’invalidation du gène Nf1.

Le rôle de la neurofibromine dans la croissance des cellules myéloïdes a été également étudié chez l’homme et la souris. Les cellules leucémiques issues d’enfants atteints ont une activité GAP-neurofibromine réduite, des niveaux élevés de Ras GTP et une activation de MAP kinase. Les cellules hématopoïétiques d’embryons de souris Nf1-/- ont une activité constitutive de MAP kinase et une hyperactivité de la réponse aux facteurs de croissance hématopoïétiques.

Ces données humaines et murines laissent supposer que la fonction suppresseur de tumeur de NF1 est liée à la capacité de la neurofibromine à régler négativement Ras. Ainsi l’expression des domaines GAP de la neurofibromine permet-elle de restaurer la croissance normale des cellules Nf1-/- [58]. De plus, même si la plupart des mutations NF1 donnent lieu à une neurofibromine tronquée et sont donc censées donner un allèle nul, quelques familles avec des mutations faux-sens ont été rapportées. Dans un cas, une mutation fauxsens avec conservation du domaine GAP n’était pas associée avec un phénotype particulier. Une autre famille avec une autre mutation faux-sens a été récemment décrite. Cette mutation n’influence pas la structure secondaire et tertiaire de la protéine, ne réduit pas le niveau de la neurofibromine, et n’influence pas de manière significative la liaison avec Ras. En revanche, l’analyse structurale a démontré un effondrement de l’activité GAP, et les phénotypes observés étaient typiques de NF1. Cet exemple suggère que les phénotypes cliniques associés à la NF1 peuvent être expliqués par une capacité sélective de la neurofibromine à interagir et à régler négativement Ras [59].

L’inactivation d’un seul allèle NF1 pourrait induire des altérations biochimiques subtiles pouvant expliquer les difficultés d’apprentissage et les anomalies de pigmentation. La souris hétérozygote Nf1 a des difficultés d’apprentissage spécifiques compatibles avec cette hypothèse [60]. Le rôle du domaine GAP de NF1 comme modulateur de l’apprentissage et de la mémoire a d’ailleurs été récemment démontré [61].

Conclusions : perspectives thérapeutiques

L’activité biologique de Ras nécessite sa modification post-traductionnelle par le tranfert de groupes isoprénoïdes donnés par un geranylgeranyl pyrophosphate et un farnasyl pyrophosphate. Un certain nombre d’inhibiteurs de la farnesyl transférase, dont l’activité antitumorale était manifeste lors d’études sur des systèmes in vivo et in vitro, sont actuellement expérimentés dans des protocoles de phase 1 ou 2 chez des malades ayant des cancers réfractaires aux thérapeutiques conventionnelles. L’idée d”un Ras hyperactif contribuant à la prolifération cellulaire anormale donne un rationnel à l’utilisation de ces composés. Une deuxième perspective thérapeutique pour les complications de la NF1 est sous-tendue par le fait que les cellules déficientes en NF1 sont hypersensibles à certains facteurs de croissance. Des antagonistes de ces facteurs de croissance représenteraient une approche thérapeutique rationnelle. Des essais sont par ailleurs actuellement en cours avec des thérapeutiques anti-prolifératives, comme l’interféron-alpha, ou anti-angiogènes, comme le thalidomide.

Les stratégies de thérapie génique sont une autre voie de recherche séduisante, mais la correction des mutations NF1 dans les tissus atteints se heurte à des obstacles majeurs. La grande taille du gène rend difficile la construction de vecteurs qui pourraient transduire et exprimer efficacement la neurofibromine. L’utilisation d’un plus petit fragment d’ADN codant pour le domaine GAP serait une solution potentielle à ce problème; cependant, il n’est pas certain qu’il serait correctement contrôlé ou qu’il fonctionnerait comme une neurofibromine entière. Enfin, un nombre élevé de cellules doit être corrigé dans différents tissus, et la neurofibromine devrait être produite à des taux physiologiques.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Résumé des différents types de mutations NF1.

Dans le texte

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Taches café au lait.
Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Neurofibromes cutanés multiples.
Dans le texte
thumbnail Figure 3.

Neurofibrome plexiforme.
Dans le texte
thumbnail Figure 4.

Éphélides axillaires.
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thumbnail Figure 5.

Image tomodensitométrique d’un gliome des voies optiques.
Dans le texte
thumbnail Figure 6.

Nodules de Lisch.
Dans le texte
thumbnail Figure 7.

Dystrophie osseuse caractéristique de la neurofibromatose 1 : scalopping vertébral.
Dans le texte
thumbnail Figure 8.

Scoliose thoracique.
Dans le texte
thumbnail Figure 9.

Pseudarthrose tibiale.
Dans le texte
thumbnail Figure 10.

Schématisation de l’activation de Ras. La production de Ras est finement réglée par un cycle entre une conformation active porteuse de GTP et une conformation inactive porteuse de GDP. Ras a une activité intrinsèque GTPasique lente, augmentée par GAP. Les protéines Ras contrôlent la mort cellulaire en conduisant un signal de la membrane jusqu’au noyau au travers d’une série d’effecteurs en cascade. Ras GTP recrute la Raf kinase à la membrane où son activité kinase est effective. Raf, en retour, active une cascade de kinases impliquant la MEK et les isoformes Erk1 et Erk2 de la MAP kinase. L’état d’activation de la phosphoinositol-3’-kinase (PI3K) est aussi réglé par Ras GTP dans de nombreux types cellulaires. La neurofibromine possède un domaine comparable à GAP.
Dans le texte

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