Des organoïdes cérébraux pour la compréhension et la thérapie des maladies génétiques rares avec troubles neurodéveloppementaux

The contribution of cerebral organoids to the understanding and treatment of rare genetic diseases with neurodevelopmental disorders

¹ UMR1231 Inserm, Génétique des anomalies du développement (GAD), université de Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France
² FHU TRANSLAD, CHU Dijon, Dijon, France
³ Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs, CHU Dijon, Dijon, France
⁴ Unité fonctionnelle innovation en diagnostic génomique des maladies rares, CHU Dijon, Dijon, France

^* laurence.duplomb@chu-dijon.fr

Résumé

Les maladies génétiques associées à des troubles neurodéveloppementaux (TND) regroupent plusieurs maladies pour lesquelles peu de traitements sont proposés. L’impossibilité d’accéder à des échantillons de cerveaux humains pour des études ex vivo, et les divergences entre l’homme et les modèles animaux rendent nécessaires de nouvelles approches de recherche. L’organoïde cérébral, une structure en trois dimensions, auto-organisée, et générée à partir de cellules souches pluripotentes induites, permet de reproduire les étapes de développement du cerveau humain, de la prolifération des cellules souches neurales à leur différenciation en neurones, en oligodendrocytes, ou en astrocytes. L’intérêt de ce modèle est désormais prouvé pour la compréhension du développement cérébral et pour la recherche de traitements. Après une présentation des cellules souches pluripotentes induites et des organoïdes, nous exposerons comment cette technique est actuellement déployée, en particulier pour étudier les mécanismes physiopathologiques résultant de variations génétiques pathogènes de gènes candidats de TND.

Abstract

Rare genetic diseases with neurodevelopmental disorders (NDDs) encompass several heterogeneous conditions (autism spectrum disorder (ASD), intellectual disability (ID), attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), specific learning disorder (SLD), among others). Currently, few treatments are available for these patients. The difficulty in accessing human brain samples and the discrepancies between human and animal models highlight the need for new research approaches. One promising approach is the use of the cerebral organoids. These 3D, self-organized structures, generated from induced pluripotent stem cells (iPSCs), enable the reproduction of the stages of human brain development, from the proliferation of neural stem cells to their differentiation into neurons, oligodentrocytes, and astrocytes. Cerebral organoids hold great promise in understanding brain development and in the search for treatments.