Le criblage à Roscoff

Une recherche d’inhibiteurs de kinases tournée vers la mer

Screening marine resources to find novel chemical inhibitors of disease-relevant protein kinases

CNRS/UPMC USR3151, plate-forme de criblage KISSf (kinase inhibitor specialized screening facility), station biologique de Roscoff, place Georges Teissier, CS 90074, 29688 Roscoff Cedex, France

^* bach@sb-roscoff.fr

Résumé

Les scientifiques de la station biologique de Roscoff (SBR) travaillent depuis plusieurs dizaines d’années sur la régulation de la division cellulaire en utilisant, comme modèles, des organismes marins. Ceci a notamment conduit à l’étude de kinases dépendantes des cyclines (CDK) qui contrôlent le déroulement du cycle cellulaire. Ces cibles ont ensuite été utilisées afin de caractériser des inhibiteurs pharmacologiques, ou « touches » (hits), en mettant en place un criblage automatisé. Le mécanisme d’action des meilleures touches sélectionnées a également été étudié en les dérivant, afin de procéder à des approches de criblages inverses par chromatographie d’affinité. À l’interface entre biologie et chimie, le travail de cette plate-forme place au centre des recherches le composé chimique, qui est à la fois (1) une molécule d’intérêt thérapeutique et (2) un outil moléculaire permettant d’analyser la fonction cellulaire des kinases ciblées. À partir d’organismes marins, huit familles structurales d’inhibiteurs ont été caractérisées sur la plate-forme, et l’espoir est grand de voir la mer nous en apporter de nouveaux, encore plus puissants.

Abstract

Since the early 1970’s, investigators at Station Biologique de Roscoff (SBR), France, have been using marine organisms as models to describe molecular pathways conserved through evolution in mammalian cells (e.g. the cyclin-dependent kinases involved in the control of the cell division cycle). Some kinases are misregulated in various human pathologies, including cancers. Using a specialized screening approach, chemical libraries were analysed, using on-site facilities at Roscoff, in order to identify small chemical inhibitors of protein kinases. Eight chemical scaffolds produced by marine organisms were characterized as candidate drugs by our screening facility, some of which are being considered as chemical tools to pinpoint specific cellular functions of the targeted kinases. In this review, we describe our existing screening facilities and we discuss new perspectives related to marine bioprospecting.