Rôle de l’ubiquitine ligase c-Cbl dans l’ostéogenèse normale et cancéreuse

Implication of the ubiquitin ligase c-Cbl in bone formation and tumorigenesis

¹ Laboratoire de biologie et pathologie de l’ostéoblaste, Inserm UMR 606, Université Paris-Diderot Sorbonne Paris-Cité, Paris, 75475, France
² hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise Paré, 75010, Paris, France

^* pierre.marie@inserm.fr

Résumé

Les ubiquitine ligases de la famille Cbl (Casitas B-lineage lymphoma) participent à la cascade d’ubiquitination qui conduit à la dégradation de protéines par le protéasome. Ce processus régule de nombreuses fonctions cellulaires, et les dysfonctionnements de l’activité de Cbl sont impliqués dans plusieurs pathologies comme les cancers. Dans le tissu osseux, l’ubiquitine ligase c-Cbl est connue pour contrôler l’activité des ostéoclastes. Nos travaux récents ont montré que c-Cbl régule également la prolifération, la différenciation et la survie des ostéoblastes. Ainsi, on peut favoriser la différenciation ostéoblastique des cellules souches mésenchymateuses en diminuant l’activité de c-Cbl, ce qui augmente l’expression de récepteurs à activité tyrosine kinase. À l’inverse, nos données suggèrent que l’on peut inhiber la prolifération de cellules d’ostéosarcome et la tumorigenèse en surexprimant c-Cbl dans les cellules cancéreuses, ce qui diminue l’expression de récepteurs à activité tyrosine kinase. Ainsi, l’utilisation d’outils thérapeutiques capables de moduler l’activité de c-Cbl pourrait permettre de favoriser l’ostéogenèse, ou au contraire de diminuer la tumorigenèse dans les cancers osseux.

Abstract

Cbl ubiquitin ligases are important molecules that control the process of ubiquitination and degradation of proteins by the proteasome. Because this process regulates several intracellular mechanisms, alterations in Cbl activity lead to several pathologies including cancer. In bone, the c-Cbl ubiquitin ligase is known to control osteoclast activity. Our studies indicate that c-Cbl also regulates osteoblast proliferation, differentiation and survival. We recently showed that inhibition of c-Cbl activity using a c-Cbl mutant leads to promote osteoblast differentiation in mesenchymal stromal cells as a consequence of increased receptor tyrosine kinase expression. Conversely, we found that overexpression of c-Cbl leads to inhibit osteosarcoma cell proliferation and tumorigenesis through downregulation of these receptors. Thus, the use of pharmacological agents capable of modulating c-Cbl activity may be of therapeutic interest for promoting bone formation in normal bone, or to reduce tumorigenesis in primary bone cancer.