Plasticité des récepteurs couplés aux protéines G et signalisation

Un Rubik’s cube ?

G-protein-coupled receptors plasticity and signalling

Inserm/UPS UMR 1048, Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (I2MC), 1, avenue Jean-Poulhès, BP84225, 31432 Toulouse Cedex 4, France

^* celine.gales@inserm.fr

Résumé

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent la plus grande famille de récepteurs de surface régulant l’ensemble des fonctions physiologiques et constituent aujourd’hui des cibles médicamenteuses majeures. Jusqu’à récemment, le mode de fonctionnement de ces récepteurs était assimilé à un interrupteur on/off, présentant le ligand physiologique agoniste comme capable d’allumer l’ensemble des voies de signalisation associées à ce récepteur. Le concept d’agonisme biaisé a laissé place très récemment à la notion de sélectivité fonctionnelle des ligands, capables de privilégier l’activation d’une voie de signalisation particulière par rapport à une autre et, potentiellement, d’améliorer l’efficacité des médicaments en diminuant les effets secondaires indésirables. Néanmoins, la publication récente de nouveaux biosenseurs ultrasensibles capables de sonder les premiers événements de la signalisation en aval du récepteur actif, associés à l’analyse d’effecteurs de la signalisation plus en aval viennent remettre en question la définition de l’agonisme biaisé. Cette synthèse fait le point sur l’importance de la sensibilité des essais fonctionnels dans l’identification des agonistes biaisés et sur les stratégies futures de cartographie pharmacologique permettant la sélection de candidats médicaments aux effets thérapeutiques optimisés.

Abstract

GPCRs represent the largest cell surface receptor family, regulating all physiological functions and thus constitute major drug targets. Until recently, the receptor was believed to work as an ON-OFF switch able to promote activation of all signaling cascades associated with this receptor. The new concept of biased agonism led recently to the notion of functional selectivity of ligands favoring the activation of specific signaling pathways, thus paving the way for developing pathway-specific drugs with increased efficacy and decreased side effects. However, recent publication of new biosensors with high sensitivity probing the first signaling events close to the active receptor and combined with the analysis of the activation of more downstream effectors has challenged the definition of biased agonism. This review highlights the importance of discriminant functional assays for biased ligands screening and the future strategies for pharmacological mapping optimization aiming to select new drugs with enhanced therapeutic effects.