Apports de la chémo-informatique dans la recherche et l’optimisation des molécules d’intérêt thérapeutique

Chemoinformatics and virtual screening of molecules for therapeutic use

¹ Chef de section modélisation moléculaire
² Responsable de service modélisation moléculaire
³ Directeur coordination biopharmacie
⁴ Directeur du centre de pharmacocinétique et de métabolisme, Technologie Servier, 25-27, rue Eugène Vignat, BP 11749, 45007 Orléans Cedex 01, France
⁵ Directeur de division chimie-partenariat modélisation moléculaire, Institut de recherches Servier, 125, Chemin de ronde, 78290 Croissy-sur-Seine, France

^* philippe.vayer@fr.netgrs.com
^* alban.arrault@fr.netgrs.com
^* marc.bertrand@fr.netgrs.com
^* bernard.walther@fr.netgrs.com
^* brigitte.lesur@fr.netgrs.com

Résumé

Dans le processus de découverte d’un médicament, l’identification de nouvelles entités chimiques (NCE) actives passe aujourd’hui par le criblage d’un nombre très important de molécules disponibles dans des chimiothèques ou banques de produits publiques ou privées. En amont des techniques expérimentales de criblage à haut débit (HTS), les approches de criblage virtuel et l’utilisation des outils de chémo- informatique ont pris une place importante dans le processus de sélection des molécules à tester, l’objectif étant de focaliser, très tôt et à chaque étape clé d’un projet, sur les molécules les plus prometteuses. Le criblage virtuel est basé sur des modèles « artificiels » soit de la cible visée, soit du ligand, ou encore sur des modèles de prédiction du comportement biopharmaceutique des molécules (absorption, métabolisme, élimination, toxicité, etc.). De leur côté, les outils de chémo-informatique permettent une meilleure manipulation de l’ensemble de ces données, qu’elles soient virtuelles, comme par exemple dans l’analyse du potentiel de diversité chimique lors de la comparaison de collections de molécules, réelles ou virtuelles (molécules non encore synthétisées), ou qu’elles soient réelles dans le suivi de l’ensemble des données biologiques d’un projet. Les développements récents permettent de condenser le grand nombre d’informations disponibles (virtuelles ou expérimentales) en des représentations simples facilitant l’exploitation. Ils sont applicables aussi bien au domaine de la chimie (chémographie) qu’à celui de la biologie (pharmacographie), et c’est l’exploitation combinée de l’information chimique et biologique, comme illustré dans ce travail, qui permettra un pilotage adapté et efficace des projets de recherche.

Abstract

Successful identification of new chemical entities with drug-like properties in pharmaceutical and academic research groups involves an early screen and the use of a large number of public and proprietary chemical libraries. Before applying high-throughput experimental screening approaches, virtual screening strategies have been put in place in order to sort and filter this massive amount of compounds and data available at these very early stages. Chemoinformatic tools have a crucial role in this selection process and enable therapeutic chemists to focus very early on promising candidates. Virtual screening has conventionally been based either on models of the target or the ligand (molecule), but today these models include biopharmaceutical filters addressing right from the start of the project the ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity) properties of the molecules. Above all, chemoinformatic tools help chemists understand better the chemical diversity they can work with, especially when comparing chemical libraries. This paper will focus on exemples of the day-to-day use of chemoinformatics in screening programs. A large part will be dedicated to new tools (chemographic and pharmacographic approaches) being developed for the representation and analysis of chemical diversity, but also for combining chemical and biological information to expedite research programs.