Critères biologiques d’éligibilité pour un traitement anti-EGFR

Biological criteria of eligibility for a treatment against EGFR

Inserm UMR-S775, Bases moléculaires de la réponse aux xénobiotiques, Laboratoire de Toxicologie Moléculaire, 45, rue des Saints- Pères, 75006 Paris, France

^* pierre.laurent-puig@univ-paris5.fr

Résumé

Le protéasome joue un rôle central de régulation des protéines activées par les récepteurs cellulaires transmembranaires. La voie du récepteur de l’EGF est cruciale dans le développement et la progression des cancers épithéliaux. Les chimiothérapies conventionnelles, en association avec un anti-EGFR, ont un effet synergique sur l’inhibition de la croissance et l’activité pro-apoptotique qui ont activé la voie autocrine dépendante de EGFR à travers une inhibition de Akt plus efficace. Des résistances ont néanmoins été observées, en particulier en cas de mutations activatrices de l’oncogène KRAS. L’inhibition d’une seule voie de signalisation est souvent inefficace, un phénomène de relais se produisant généralement par l’activation des voies alternatives. Le ciblage de la voie mTOR pourrait suppléer à la résistance aux inhibiteurs de l’EGFR. L’évaluation clinique de cette hypothèse pourrait ouvrir la voie aux thérapies ciblées combinées dont l’application en cancérologie pourrait dépasser largement le champ du cancer colorectal.

Abstract

The proteasome plays a pivotal role in the turnover of regulatory transduction proteins induced by activated cell membrane growth factor receptors. The epidermal growth factor receptor (EGFR) pathway is crucial in the development and progression of human epithelial cancers. The combined treatment with EGFR inhibitors has a synergistic growth inhibitory and pro-apoptotic activity in different human cancer cells which possess a functional EGFR-dependent autocrine growth pathway through to a more efficient and sustained inhibition of Akt. But resistance has been observed in case of KRAS mutation. Inhibition of a single transduction pathway is often inefficient due to activation of alternative signalling. The mammalian target of rapamycin (mTOR) is a key intracellular kinase integrating proliferation, survival and angiogenic pathways and has been implicated in the resistance to EGFR inhibitors. Thus, mTOR blockade is pursued to interfere at multiple levels with tumour growth. Targeting mTOR pathway overcomes resistance to EGFR inhibitors and produces a cooperative effect with EGFR inhibitors, providing a valid therapeutic strategy to be tested in a clinical setting.