SIRT1/PGC-1

Un axe neuroprotecteur ?

SIRT1/PGC-1: a neuroprotective axis ?

¹ Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS/Inserm/ULP, 1, rue Laurent Fries, 67404 Illkirch, France
² Institut Clinique de la Souris, 67404 Illkirch, France

^* auwerx@igbmc.u-strasbg.fr

Résumé

L’étiologie des pathologies neurodégénératives – maladies d’Alzheimer, de Parkinson ou encore sclérose latérale amyotrophique – révèle un lien étroit avec la présence de dysfonctionnements mitochondriaux. Dans un tout autre contexte, celui de l’étude des pathologies métaboliques, il a récemment été mis en évidence une voie de signalisation impliquant le cofacteur PGC-1, protéine clé de la biogenèse et du fonctionnement mitochondrial, et SIRT1, un membre de la famille des sirtuines, dont l’activation entraîne une amélioration de ce fonctionnement des mitochondries. De façon intéressante, l’activation de chacune de ces protéines séparément, favorise un ralentissement des processus neurodégénératifs. Ces observations nous permettent de suggérer que l’activation de l’axe SIRT1/ PGC-1, axe qui n’a pas encore été étudié dans sa globalité au niveau cérébral, pourrait être une des clés de voûte des mécanismes de neuroprotection, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Abstract

Neurodegenerative diseases are more and more prevalent in our aging societies. A rapid overview of the etiology of many neurodegenerative diseases like Alzheimer, Parkinson, Huntington disease and amyotrophic lateral sclerosis suggests a tight link with mitochondrial dysfunction. Since it has been recently demonstrated that activation of the SIRT1/PGC-1 pathway, in a metabolic context promotes mitochondrial function, we performed a detailed literature review on the implication of this pathway in neurodegeneration. Interestingly, transgenic mice with impaired PGC- 1 expression have neurodegenerative lesions and show behavioural abnormalities. As evidenced from independent investigations, enhanced SIRT1 activity has been demonstrated to protect against axonal degeneration and to decrease the accumulation of amyloid β peptides, the hallmark of Alzheimer disease, in cultured murine embryonic neurons. In addition, several studies suggest that resveratrol, a specific activator of SIRT1, could have protective effects in animal models of neurodegenerative diseases. Taken together, these results strongly suggest that the modulation of the SIRT1/PGC-1 pathway, which has not been well documented in the central nervous system, could become the cornerstone for new therapeutical approaches to combat neurodegeneration.