ADN hélicases et maladies associées

DNA helicases and human diseases

Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, UMR 7104 CNRS/ Inserm/ULP, 1, rue Laurent-Fries, BP 10142, 67404 Illkirch Cedex, France

^* Arnaud.POTERSZMAN@igbmc.u-strasbg.fr

Résumé

Les hélicases sont des moteurs moléculaires utilisant l’énergie libérée par l’hydrolyse de l’ATP pour catalyser le remodelage des acides nucléiques, et notamment le déroulement de molécules d’ARN ou d’ADN double brin. De nombreuses hélicases participent au maintien de l’intégrité du génome, et leurs mutations peuvent entraîner des troubles du système de réparation avec des conséquences cliniques graves. Parmi les ADN hélicases dont les mutations sont à l’origine de maladies, on trouve notamment les hélicases de la famille RecQ, affectées dans les syndromes de Bloom, de Rothmund-Thomson et de Werner, l’hélicase BRIP1/BACH1, dont une déficience peut causer une anémie de Fanconi, ainsi que les sous-unités XPB et XPD du facteur de transcription/ réparation TFIIH, mutées chez des patients atteints de xeroderma pigmentosum, de trichothiodystrophie ou du syndrome de Cockayne.

Abstract

DNA helicases are molecular motors that catalyse the unwinding of energetically unstable structures into single strands and have therefore an essential role in nearly all metabolism transactions. Defects in helicase function can result in human syndromes in which predisposition to cancer and genomic instability are common features. So far different helicase genes have been found associated in 8 such disorders. RecQ helicases are a family of conserved enzymes required for maintaining the genome integrity that function as suppressors of inappropriate recombination. Mutations in RecQ4, BLM and WRN give rise to various disorders: Bloom syndrome, Rothmund-Thomson syndrome, and Werner syndrome characterized by genomic instability and increased cancer susceptibility. The DNA helicase BRIP1/BACH1 is involved in double-strand break repair and is defective in Fanconi anemia complementation group J. Mutations in XPD and XPB genes can result in xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome and trichothiodystrophy, three genetic disorders with different clinical features but with association of transcription and NER defects. This review summarizes our current knowledge on the diverse biological functions of these helicases and the molecular basis of the associated diseases.