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Med Sci (Paris)
Volume 22, Janvier 2006
Valorisation des ressources biologiques dans la tumorothèques (10 juin 2005, Nice, France)
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Page(s) | 45 - 49 | |
Section | Projets scientifiques faisant appel aux collections des tumorothèques du cancéropôle PACA | |
DOI | https://doi.org/10.1051/medsci/2006221s45 | |
Published online | 15 January 2006 |
Identification des facteurs génétiques associés à l'évolution des cancers coliques
Impact sur la prise en charge thérapeutique
Genetic facture and colorectal cancers development
Therapeutic impact
1
Institut Paoli-Calmettes,
Centre Régional de Lutte
Contre le Cancer
Provence-Alpes-Côte d'Azur,
et Inserm UMR 599,
232, boulevard Sainte Marguerite,
13273 Marseille Cedex 9, France.
2
AP-HM La Timone,
Marseille, France.
3
AP-HP Lariboisière, Paris, France.
4
AP-HP Saint-Antoine,
Paris, France.
5
Centre Antoine Lacassagne,
Nice, France.
*
olschwang@marseille.fnclcc.fr
La tumorigenèse colorectale est associée à l'augmentation progressive de la dysplasie épithéliale et à l'invasion pariétale, évaluées par différentes classifications histologiques, dont l'intérêt pour la prise en charge thérapeutique a été démontré. Une chimiothérapie est utile en cas de métastase ganglionnaire (stade III, chimiothérapie adjuvante) ou viscérale (stade IV). En revanche, son intérêt pour le traitement des tumeurs de stade II est mal connu, et un tiers des tumeurs de stades II-III, indépendamment de leur traitement, va évoluer défavorablement. Une clé pour améliorer la qualité de la décision thérapeutique est l'identification de paramètres pronostiques indépendants de l'évaluation morphologique et histologique. Dans une étude préliminaire, nous avons réalisé la caractérisation génomique de 401 cancers coliques, et avons identifié les chromosomes 5q et 8p comme porteurs d'éléments déterminant la dissémination ganglionnaire ou à distance. Une première analyse du transcriptome de 47 tumeurs a permis de valider l'étroite corrélation entre l'inactivation biallélique de quelques gènes-clés et leur niveau d'expression. Grâce à la contribution multicentrique à une ressource commune d'échantillons tumoraux provenant de patients ayant au moins 3 ans de suivi, nous avons programmé une caractérisation complète du génome et du transcriptome d'au moins 185 cancers sporadiques, en association avec les paramètres cliniques et morphologiques. Nous corrélerons ces informations aux mutations somatiques de gènes sélectionnés, à des analyses par RT-PCR en temps réel et à l'expression de protéines par immunohistochimie. Une recherche des mécanismes de réponse au traitement adjuvant fournira des pistes pour l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.
Abstract
Colorectal tumorigenesis is associated with the progressive increase of epithelium dysplasia and wall invasion. These criteria are evaluated through histological staging, that enables a reliable estimation of patient prognosis, and is the best tool for therapeutic decision. Adjuvant chemotherapy is systematically proposed in case of lymph nodes and/or distant metastases (stages III and IV respectively). Its benefit in stage II tumors however remains unclear. Independently of the nature of the treatment, one third of all stage II-III tumors will metastasize. One important element to improve our tools for therapeutic decision is the identification of prognostic parameters, independent of the histological and morphological classifications. In a preliminary study, we allelotyped a series of 401 colon tumors and have shown that 5q and 8p allelic status were significantly predictive of the patients evolution. As a first approach, analysis of 47 tumors using microarray expression measures has allowed to validate the strong correlation between RNA levels and genomic status (i.e. mutation and allelic status) of known genes (APC, SMAD4, TP53, MLHl). We are now planning to characterize a series of 185 stage II-III colon tumors at both genomic and transcriptomic levels, in combination with the clinicopathological findings. Disease-free patients were followed at least 3 years after surgical resection. A tight collaboration of 5 departments of digestive oncology allowed to collect all clinical and biological resources for this project. Depending on our findings, correlations will be made between gene expression levels and somatic mutations of the coreesponding genes. Real time RT-PCR and immunohistochemical analyses will be performed on selected genes. Finally, biological mechanisms will be investigated to look for newtherapeutic targets.
© 2006 médecine/sciences - Inserm / SRMS
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