Thérapies enzymatiques substitutives des maladies lysosomales

Enzyme replacement therapies for lysosomal storage disorders

Unité de Génétique Clinique, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France

^* dominique.germain@egp.aphp.fr

Résumé

Le lysosome fut découvert en 1955 par Christian de Duve. La première démonstration par Hers d’un lien entre un déficit enzymatique et une maladie de surcharge (maladie de Pompe) ouvrit la voie à une série de découvertes essentielles qui ont culminé avec le traitement de la maladie de Gaucher par perfusions de β-glucosidase au début des années 90. Aujourd’hui la thérapie enzymatique recombinante est une réalité pour la maladie de Fabry, la mucopolysaccharidose de type I (MPS I) et la mucopolysaccharidose de type VI (MPS VI). Chez les patients atteints de MPS I, la laronidase (α-L-iduronidase humaine recombinante) améliore significativement la fonction respiratoire et les capacités physiques, réduit l’hépatomégalie et l’accumulation de glycosaminoglycanes et a un profil de sécurité favorable. À la suite des résultats positifs des essais de phase I et de phase II, un essai clinique de phase III contrôlé en double-aveugle contre placebo fut conduit pour la galsulfase (arylsulfatase B humaine recombinante) chez des patients atteints de MPS VI. Les résultats de cette étude confirmèrent la sécurité et l’efficacité de la galsulfase qui améliora significativement le test de marche de 12 minutes et réduisit l’excrétion urinaire de dermatane sulfate. L’α-glucosidase humaine recombinante a fait l’objet d’essais cliniques pour la thérapie de la maladie de Pompe. Les données cliniques montre que l’enzyme nettoie efficacement le glycogène du muscle cardiaque et des fibres de type I du muscle squelettique, mais pas les fibres de type II. Des essais cliniques avec des enzymes recombinantes sont en cours pour la MPS II, et sur le point de débuter pour la maladie de Niemann-Pick de type B. Plusieurs défis persistent cependant pour les thérapies enzymatiques substitutives, en particulier le traitement du système nerveux central. Des stratégies alternatives, telles que la réduction de substrat ou l’emploi de petites molécules chaperons pour restaurer des enzymes mutantes, mal repliées ou instables, mais qui ont gardé une fonction résiduelle, sont en cours d’évaluation.

Abstract

The lysosome was discovered in 1955 by Christian de Duve. The first demonstration by Hers of a link between an enzyme deficiency and a storage disorder (Pompe disease) paved the way for seminal discoveries culminating in the successful treatment of Gaucher disease with beta-glucosidase. Today, enzyme replacement therapy is a reality for Fabry disease, mucopolysaccharidosis type I (MPS I) and mucopolysaccharidosis type VI (MPS VI). In patients with MPS I, laronidase (recombinant human α-L-iduronidase) significantly improves respiratory function and physical capacities, reduces hepatomegaly and glycosaminoglycan storage, and has a favorable safety profile. Following positive results from phase I and phase II studies, a randomized, double-blind, multicentre phase III trial of galsulfase (recombinant human arylsulfatase B) was conducted in patients affected with MPS VI. Data from this study confirmed the safety and efficacy of galsulfase which significantly improved the 12-minutes walk test and reduced urinary dermatan sulftate. Recombinant human alpha-glucosidase (rhGAA) is currently in clinical trials for therapy of Pompe disease. Clinical data show that the enzyme efficiently clears glycogen from cardiac muscle and type I skeletal muscle fibers, but not type II fibers. Clinical trials with recombinant human enzymes are ongoing in MPS II and about to begin in Niemann-Pick B disease. Significant challenges remain for enzyme replacement therapies, particularly the treatment of central nervous system disease. Alternative strategies, such as substrate deprivation and enzyme enhancement therapy which employs small molecules as “pharmacological chaperones” to rescue misfolded and/ or unstable mutant enzymes that have residual function, are currently being investigated.