Développement clinique de l’agalsidase β pour le traitement de la maladie de Fabry

Clinical development of agalsidase-beta for the treatmentof Fabry disease

Unité de Génétique Clinique, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France

^* dp.germain@mageos.com

Résumé

L’agalsidase β a été développée pour le remplacement enzymatique dans le traitement de la maladie de Fabry, une maladie génétique rare due à un déficit en α-agalsidase A, une enzyme lysosomale. L’absence de cette enzyme entraîne une accumulation tissulaire progressive de globotriaosylcéramide, résultant en une morbi-mortalité rénale, cardiovasculaire et cérébrovasculaire importante. L’agalsidase β fut approuvée par l’agence européenne pour l’évaluation des médicaments en 2001 à la dose recommandée de 1 mg/kg de poids corporel. En 2003, après une évaluation rigoureuse par la Food and Drug Administration, l’autorisation de mise sur le marché aux États-Unis fut aussi accordée à l’agalsidase β. Cette décision fut consécutiveà l’analyse des essais cliniques, de la dose, de l’effet potentiel des anticorps et de la capacité du médicament à démontrer une réduction de l’accumulation tissulaire en Gb3 dans les organes cibles. Cet article met en lumière les aspects essentiels du programme de développement clinique et du processus d’évaluation par les agences de régulation d’un médicament orphelin, développé pour le traitement d’une maladie génétique létale.

Abstract

Agalsidase beta has been developed for enzyme replacement for the treatment of Fabry disease, a rare and debilitating genetic disease caused by deficient activity of the lysosomal enzyme alpha-galactosidase A. Lack of this enzyme leads to a progressive tissular accumulation of globotriaosylceramide (Gb3), resulting in life-threatening renal, cardiac and cerebrovascular complications. Agalsidase beta (Fabrazyme^®), was approved by the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) in 2001 at a recommended dose of 1 mg/kg. In 2003, after a rigorous evaluation by the Food and Drug Administration (FDA), the approval was also granted to agalsidase beta in the US. This decision reflected clinical trial design, how dosage was determined, antibody effects and the ability of the product to demonstrate reduction of tissue storage of Gb3 in major organs of pathology when administered at the recommended dosage. This review highlights key issues in the clinical development program and evaluation process of an orphan drug developed to treat a life-threatening genetic disorder.