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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 31, Novembre 2015
Les Cahiers de Myologie
Page(s) 41 - 44
Section Clin d’œil
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/201531s312
Publié en ligne 6 novembre 2015
  1. ll s’agit du gène DMD, identifié par l’équipe de Kunkel (Monaco AP, Neve RL, Colletti-Feener C, et al. Isolation of candidate cDNAs for portions of the Duchenne muscular dystrophy gene. Nature 1986 ; 323 : 646–650). Le gène code la dystrophine, dont les défauts quantitatifs et/ou qualitatifs entraînent une dystrophie musculaire progressive de gravité variable, depuis la sévère forme de Duchenne jusqu’à la forme de Becker (BMD) d’évolution plus lente. [CrossRef] [PubMed]
  2. Kaplan JC, Hamroun D. The 2015 version of the gene table of neuromuscular disorders. Neuromuscul Disord 2014 ; 24 : 1123–1153. http://www.musclegenetable.fr. [CrossRef] [PubMed]
  3. Voir le Colloque du Collège de France : Novel therapies for monogenic diseases (16 et 17 avril 2015) organisé conjointement par J.L. Mandel et A. Fischer. http://www.college-de-france.fr/site/en-alain-fischer/p8401131598063082_content.htm
  4. Kunkel LM. The Wellcome lecture, 1988. Muscular dystrophy: a time of hope. Proc R Soc Lond B Biol Sci ; 1989 : 237 1–9. [CrossRef]
  5. McGreevy JW, Hakim CH, McIntosh MA, Duan D. Animal models of Duchenne muscular dystrophy: from basic mechanisms to gene therapy. Dis Model Mech 2015 ; 8 : 195–213. [CrossRef] [PubMed]
  6. POT : Proof of Therapy, un néo-acronyme que j’ai inventé pour la circonstance. C’est en quelque sorte la « timbale » à décrocher.
  7. Pour les dystrophinopathies, les premiers POC remontent à 1993.
  8. Voir Kaplan JC, Delpech M. Biologie moléculaire et médecine, 3e ed. Paris : Flammarion, 2007, Chap. 15, pp. 548–561.
  9. Voir l’excellente revue générale récente produite par le groupe de G. Dickson : Jarmin S, Kymalainen H, Popplewell L, Dickson G. New developments in the use of gene therapy to treat Duchenne muscular dystrophy. Expert Opin Biol Ther 2014 ; 14 : 209–230. [CrossRef]
  10. Voir les Clins d’œil n° 5 et 6 (Les Cahiers de Myologie, octobre 2011 et avril 2012).
  11. Ce concept est à double-tranchant puisqu’il implique que chaque AON allèle-spécifique devra avoir passé le crible de l’homologation.
  12. Benchaouir R, Meregalli M, Farini A, et al. Restoration of human dystrophin following transplantation of exon-skipping-engineered DMD patient stem cells into dystrophic mice. Cell Stem Cell 2007 ; 1 : 646–657. [CrossRef] [PubMed]
  13. Fairclough RJ, Perkins KJ, Davies KE, et al. Pharmacologically targeting the primary defect and downstream pathology in Duchenne muscular dystrophy. Curr Gene Ther 2012 ; 12 : 206–244. [CrossRef] [PubMed]
  14. La méconnaissance des fonctions de la dystrophine et de ses dysfonctions est un goulot d’étranglement majeur. Les outils de la génomique intégrative devraient permettre de le lever.
  15. Voir le document de l’AFM (http://www.afmtelethon.fr/sites/default/files/flipbooks/essais_cliniques_et_maladies_neuromusculaires_1007/index.htm).
  16. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (http://ansm.sante.fr/Activites/Essais-cliniques/Les-essais-cliniques/%28offset%29/0).
  17. La structure du Généthon sous l’égide de l’AFM est un modèle exemplaire.
  18. D’où les statuts de « maladie rare » et de « médicament orphelin » permettant de s’affranchir pendant les essais cliniques des lois du marché.
  19. Notamment au niveau européen, voir le plus récent document : http://exonskipping.eu/wp-content/uploads/2015/04/Briefing-Document-COST-and-SCOPE-DMD-EMA-meeting-April-2015-FINAL-VERSION.pdf.
  20. Par exemple la mutagenèse insertionnelle leucémogène observée dans les premières expériences effectuées dans le SCID X1 traité par un gène vectorisé dans un lentivirus (Cavazzana-Calvo M, Hacein-Bey S, de Saint Basile G, et al. Gene therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID)-X1 disease. Science 2000 ; 288 : 669–672). Il a fallu des années d’effort pour surmonter ce risque à l’aide de vecteurs de type SIN (Fischer A. Gene therapy for primary immunodeficiencies. Clin Genet 2015 (sous presse) (doi: 10.1111/cge.12576). [CrossRef] [PubMed]
  21. Aartsma-Rus A, Ferlini A, Vroom E. Biomarkers surrogate endpoints in Duchenne: meeting report. Neuromuscul Disord 2014 ; 24 : 743–745 – Lynn S, Aartsma-Rus A, Bushby K, et al. Measuring clinical effectiveness of medicinal products for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord 2015 ; 25 : 96–105. [CrossRef] [PubMed]
  22. Voir l’éditorial de H.L. Malech et H.D. Ochs. An emerging era of clinical benefit from gene therapy. JAMA 2015 ; 313 : 1522–1523. [CrossRef] [PubMed]
  23. Hacein-Bey Abina S, Gaspar HB, Blondeau J, et al. Outcomes following gene therapy in patients with severe wiskott-aldrich syndrome. JAMA 2015 ; 313 : 1550–1563. [CrossRef] [PubMed]
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  28. Aartsma-Rus A, Ferlini A, Goemans N, et al. Translational and regulatory challenges for exon skipping therapies. Hum Gene Ther 2014 ; 25 : 885–892. [CrossRef] [PubMed]
  29. Les tricyclo-oligonucléotides offrent l’avantage d’atteindre le cœur et de franchir la barrière-hémato-encéphalique (Goyenvalle A, Griffith G, Babbs A, et al. Functional correction in mouse models of muscular dystrophy using exon-skipping tricyclo-DNA oligomers. Nat Med 2015 ; 21 : 270–275). [PubMed]
  30. Signalons la guérison de souris modèles de myopathies myotubulaires par l’administration d’AAV8 portant le transgène MTM1 (Childers MK, Joubert R, Poulard K, et al. Gene therapy prolongs survival and restores function in murine and canine models of myotubular myopathy. Sci Transl Med 2014 ; 6 : 220ra210). Mais, dans cet exemple, trois remarques s’imposent : (1) le produit du gène, la myotubularine, est une enzyme dont l’effet thérapeutique s’exerce par ses vertus catalytiques alors que la protéine n’est pas même visible en western-blot; (2) il s’agit d’une myopathie congénitale sans processus dystrophique ce qui permet le maintien prolongé de l’AAV8 dans les cellules musculaires sous forme épisomale; (3) ce résultat n’est pour l’instant qu’un POC….
  31. C’est la stratégie où l’AON est camouflé dans un ARN naturel de type U7 (Goyenvalle A, Vulin A, Fougerousse F, et al. Rescue of dystrophic muscle through U7 snRNA-mediated exon skipping. Science 2004 ; 306 : 1796–1799). [CrossRef] [PubMed]
  32. Cet objectif n’a pas encore été atteint.
  33. Buyse GM, Voit T, Schara U, et al. Efficacy of idebenone on respiratory function in patients with Duchenne muscular dystrophy not using glucocorticoids (DELOS): a double-blind randomised placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2015 ; 385 : 1748–1757. [CrossRef] [PubMed]
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  35. Doudna JA, Charpentier E. Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. Science 2014 ; 346 : 1258096. [CrossRef] [PubMed]

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