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Accueil Tous les numéros Volume 42 / Numéro 6-7 (Juin-Juillet 2026) Med Sci (Paris), 42 6-7 (2026) 579-589 Full HTML
Open Access
Issue
Med Sci (Paris)
Volume 42, Number 6-7, Juin-Juillet 2026
Page(s) 579 - 589
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2026093
Published online 17 juillet 2026

© 2026 médecine/sciences – Inserm

Licence Creative CommonsArticle publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), qui autorise sans restrictions l’utilisation, la diffusion, et la reproduction sur quelque support que ce soit, sous réserve de citation correcte de la publication originale.

Les arythmies ventriculaires représentent jusqu’à 85 % des morts subites d’origine cardiaque survenant dans le contexte des maladies ischémiques1 et des cardiomyopathies. Ces arythmies trouvent souvent leur origine dans le système de Purkinje, un réseau de cardiomyocytes spécialisés situés à la surface luminale des ventricules, qui assure la propagation rapide de l’activité électrique à travers les ventricules afin d’en synchroniser les contractions. Bien que ces cellules ne constituent qu’une fraction minime de la masse ventriculaire totale, leur implication dans les processus pathogènes se révèle disproportionnée. Comprendre les mécanismes de développement du système de Purkinje en conditions normales ou pathologiques est donc essentiel pour élucider l’étiologie des troubles de la conduction ventriculaire chez l’adulte.

Le système de conduction ventriculaire est composé du faisceau de His2, avec ses branches gauche et droite, et du réseau de fibres de Purkinje (Figure 1A). Au cours de l’embryogenèse, il dérive de deux populations de progéniteurs cardiaques. Leur différenciation en cardiomyocytes à conduction rapide se produit progressivement, parallèlement au développement ventriculaire, aboutissant à l’établissement d’un circuit électrique unique à la fin du stade fœtal.

Vignette : Figure 1 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1

Anatomie et propriétés de conduction du système de conduction cardiaque humain. A. Le cœur est composé de quatre chambres : oreillettes droites (OD) et gauches (OG) et ventricules droit (VD) et gauche (VG) séparés par le septum (Sept). Le système de conduction est composé de deux compartiments de conduction lente, le nœud sinusal et le nœud et du système de conduction ventriculaire de conduction rapide (en vert) comprenant le faisceau de His les branches droite et gauche et les fibres de Purkinje. La vitesse de conduction est liée à l’expression de différentes connexines (Cx) dans les différents compartiments. Les flèches représentent le sens de propagation de l’influx électrique dans le système de conduction. B. Schéma simplifié de la mise en place d’un potentiel d’action et de sa propagation de cardiomyocyte en cardiomyocyte via les jonctions communicantes. (1) Les jonctions communicantes permettent aux cations Na+ et Ca2+ de passer du cardiomyocyte 1, dans lequel un potentiel d’action est déjà en cours, au cardiomyocyte 2. (2) Cela entraîne une hausse de la charge interne du cardiomyocyte 2 (dépolarisation), conduisant à l’ouverture des canaux sodiques ; les ions sodiques (Na+) entrent massivement dans le cardiomyocyte 2 déclenchant ainsi un potentiel d’action. (3) À son tour, le cardiomyocyte 2 communique des cations au cardiomyocyte 3, propageant ainsi le potentiel d’action. Au sein du cardiomyocyte 2, l’entrée d’ions calciques (Ca2+) pendant le plateau du potentiel d’action (4) déclenche le raccourcissement des sarcomères et ainsi la contraction du cardiomyocyte pendant la durée du potentiel d’action (500 ms chez l’homme). Finalement, (5) la sortie d’ions potassiques (K+) du cardiomyocyte 2 permet sa repolarisation, terminant ainsi le potentiel d’action.

Cette synthèse a pour objectif de mettre en évidence la relation structure-fonction entre la morphogenèse du système de conduction ventriculaire et les défauts de conduction, ainsi que de discuter les données récentes concernant l’origine, le développement et la régénération du réseau de fibres de Purkinje.

Structure et fonction du système de conduction cardiaque

Les cycles cardiaques

Le cœur comporte quatre chambres : les oreillettes droite et gauche, ainsi que les ventricules droit et gauche (Figure 1A). La majeure partie de sa masse est constituée de cellules musculaires cardiaques, les cardiomyocytes. Par leurs contractions synchronisées, les cardiomyocytes de différentes chambres cardiaques permettent l’éjection du sang à travers le système circulatoire. Pendant la diastole générale, phase de relaxation, les oreillettes se remplissent de sang veineux. Elles se contractent ensuite lors de la systole auriculaire pour envoyer ce sang vers les ventricules. Vient alors la systole ventriculaire : les ventricules se contractent et éjectent le sang, le ventricule droit vers les poumons via l’artère pulmonaire, et le ventricule gauche vers l’ensemble de l’organisme via l’aorte. Comme nous allons le voir, la régularité des battements cardiaques ainsi que la succession des phases (diastole générale, systole auriculaire, systole ventriculaire) sont coordonnées par le système de conduction cardiaque.

Découverte et anatomie du système de conduction cardiaque

Au début du XXe siècle, la description du « système de conduction » comme une structure arborescente par Sunao Tawara3 (1906) a constitué une avancée majeure dans notre compréhension du lien entre la structure et la fonction de l’activité électrique dans le cœur. Sunao Tawara a dessiné la première représentation anatomique complète du système de conduction cardiaque [1]. Ce n’est qu’un siècle plus tard, grâce au développement de lignées murines génétiquement modifiées et à l’utilisation de marqueurs fluorescents, qu’a été mise en évidence une grande similarité anatomique entre les systèmes de conduction cardiaque murin et humain, consacrant ainsi la souris comme modèle animal de référence pour étudier la morphogenèse du système de conduction cardiaque [2–5]. Ces études montrent que ce système est morphologiquement et fonctionnellement asymétrique [3, 6]. Alors que la branche droite est unique, la branche gauche est composée de plusieurs faisceaux recouvrant la face gauche du septum (Figure 1A). Le système de Purkinje des deux ventricules forme un réseau de multiples ellipses qui se répartissent différemment dans chaque ventricule [7, 2, 8]. Le réseau de Purkinje est localisé à la surface de la paroi libre du ventricule droit, tandis que, dans le ventricule gauche, il couvre toute la surface du septum [8, 9]. Des approches fonctionnelles par cartographie électrique ou optique démontrent une parfaite corrélation entre l’anatomie de différents compartiments du système de conduction et la propagation électrique [3, 5, 6, 10]. Il est intéressant de constater que l’architecture du réseau de Purkinje varie considérablement selon les individus, témoignant d’un degré important de stochasticité dans sa formation [11].

Le couplage électromécanique cardiaque

Le cœur, à l’instar des autres muscles, est un organe excitable. Les cardiomyocytes maintiennent, au repos, un potentiel de membrane négatif d’environ –80 mV. Ce potentiel est établi par des pompes ioniques qui établissent des gradients de concentrations d’ions entre les milieux intra- et extracellulaire, induisant une charge électrique globale plus négative à l’intérieur de la cellule qu’à l’extérieur. Ce potentiel de repos négatif permet aux cardiomyocytes d’être excités à tout moment par un potentiel d’action, qu’il soit généré par la cellule elle-même ou transmis par une autre cellule. Un potentiel d’action résulte de l’ouverture temporaire de canaux ioniques, favorisant l’afflux d’ions Na+ et Ca2+ à travers la membrane plasmique et entraînant une dépolarisation rapide du potentiel de membrane (Figure 1B). Le potentiel d’action d’un cardiomyocyte humain dure environ 500 ms, après quoi les canaux se referment et les pompes ioniques rétablissent le potentiel de repos. L’entrée de Ca2+ dans le cardiomyocyte pendant le potentiel d’action induit le raccourcissement des sarcomères, l’appareil contractile des cardiomyocytes, et, donc, leur contraction. Ainsi, l’activité électrique du cœur induit son activité mécanique.

Automaticité et synchronie cardiaque

Le cœur est l’un des rares organes capables d’initier ses propres contractions, indépendamment du contrôle exercé par le système nerveux central. Son automaticité est assurée par un pacemaker naturel : le nœud sinusal, situé à la jonction entre la veine cave supérieure et l’oreillette droite, qui génère spontanément des potentiels d’action (Figure 1A). Les cellules du nœud sinusal expriment des canaux ioniques spécifiques, principalement de type HCN4, qui permettent une entrée lente des ions Na+ pendant le potentiel de repos ; ce courant lent est appelé If ou funny current [m/s 12]. Cette entrée de Na+ dépolarise progressivement la cellule jusqu’à atteindre le seuil d’ouverture des canaux sodiques rapides, principalement du type Nav1.5, qui déclenchent alors un potentiel d’action. Le potentiel d’action généré au niveau du nœud sinusal est ensuite propagé dans l’ensemble du cœur via le système de conduction cardiaque, assurant ainsi la synchronisation des contractions cardiaques [13] (Figure 1B). Bien que le cœur initie seul ses propres battements, le système nerveux central en module la fréquence via l’innervation du nœud sinusal par les systèmes sympathique et parasympathique.

La propagation du potentiel d’action dans le cœur se fait de manière séquentielle, du nœud sinusal vers les oreillettes, puis vers les ventricules, déclenchant successivement la systole auriculaire, suivie, après un délai, de la systole ventriculaire (Figure 1A). Le potentiel d’action est ralenti au niveau du nœud auriculo-ventriculaire (AV), seule connexion électrique entre les oreillettes et les ventricules. Ensuite, l’influx électrique pénètre dans le système de conduction ventriculaire, au sein duquel il se propage très rapidement dans les ventricules. Il traverse le faisceau de His, au sommet du septum ventriculaire, puis se divise et se propage en parallèle dans les branches gauche et droite, situées de chaque côté du septum (Figure 1A). Finalement, l’influx électrique parcourt les systèmes de Purkinje de chaque ventricule pour atteindre l’apex du cœur, avant de remonter le long des parois libres des ventricules. Cette dépolarisation déclenche finalement la systole ventriculaire, qui commence à l’apex et progresse vers la base du cœur, optimisant ainsi l’éjection du sang par les grandes artères.

Propriétés des cellules du système de conduction cardiaque

Les cellules du système de conduction, bien que dotées d’automaticité – à l’instar des neurones – sont d’origine myogénique, comme les cardiomyocytes contractiles. Cependant, contrairement aux autres cardiomyocytes, elles possèdent un appareil contractile moins dense et un contenu en mitochondries réduit, ce qui entraîne une contractilité diminuée [14]. La forme de ces cellules diffère également de celle des autres cardiomyocytes et varie selon le compartiment du système de conduction auquel elles appartiennent. Par exemple, les cellules des nœuds sinusal et auriculo-ventriculaire sont petites et arrondies, alors que celles des branches du faisceau et du réseau de Purkinje sont plus fines et plus allongées que les autres cardiomyocytes [7, 15].

Les cellules du système de conduction cardiaque possèdent également une signature moléculaire spécifique, en lien avec leurs propriétés électrophysiologiques et le compartiment auquel elles appartiennent, en termes, notamment, de facteurs de transcription, de molécules d’adhésion et de canaux ioniques [16]. Par ailleurs, toutes les cellules du système de conduction cardiaque possèdent des jonctions communicantes (gap junctions) permettant le passage des ions et, par conséquent, la propagation du potentiel d’action d’une cellule à une autre (Figure 1B). Cependant, la conductance de ces jonctions varie selon le compartiment, modulant ainsi la vitesse de propagation du potentiel d’action entre les différentes régions cardiaques (Figure 1A). Par exemple, les cellules des nœuds sinusal et auriculo-ventriculaire possèdent des jonctions de faible conductance (formées par les connexines 45 [Cx45] et 30.2 [Cx30.2]) [17] leur permettant de retarder la propagation du potentiel d’action. À l’inverse, les oreillettes, le faisceau de His, les branches de celui-ci et le réseau de Purkinje expriment la connexine 40 (Cx40), qui forme des jonctions communicantes de haute conductance, permettant une conduction rapide du potentiel d’action dans ces régions [17]. La connexine 43 (Cx43) est abondamment exprimée au niveau des jonctions entre le système de Purkinje et le muscle (Purkinje-muscle junction, PMJ), facilitant ainsi un couplage électrique efficace entre les fibres de Purkinje et les cardiomyocytes ventriculaires [15]. L’influx électrique poursuit, ainsi, sa propagation transmurale dans le myocarde ventriculaire, allant de l’endocarde4 vers l’épicarde5, grâce à l’expression de la Cx43 au niveau des disques intercalaires6 entre chaque cardiomyocyte ventriculaire [18].

L’anatomie du système de conduction cardiaque, les vitesses de conduction différentielles au sein de différents composants du réseau, et les jonctions entre les fibres de Purkinje et le myocarde définissent ensemble la stéréotypie des contractions cardiaques, illustrant ainsi le lien entre structure et fonction (Figure 1).

Développement et morphogenèse du système de conduction ventriculaire

Bien que la gestation ne dure que 19 jours chez la souris, celle-ci récapitule les mêmes étapes de développement de l’embryon humain, ce qui en fait un modèle pertinent pour l’étude de la morphogenèse cardiaque [19].

Mise en place de l’activité électrique au cours de l’embryogenèse

Le cœur est le premier organe à fonctionner dans l’embryon. Chez la souris, il commence à battre au huitième jour embryonnaire (E8) et autour du vingtième jour chez l’homme, alors qu’il n’est encore qu’un simple tube [m/s 20]. Ces premières contractions sont péristaltiques7, elles peuvent s’initier de manière aléatoire dans le tube cardiaque et se propagent lentement [21]. Peu après, un pacemaker dominant se met en place au pôle veineux, dans une région préfigurant le futur nœud sinusal [22] (Figure 2A). À ce stade (E9,5 chez la souris), la conduction est unidirectionnelle et se propage du pôle veineux vers, successivement, les oreillettes, le ventricule gauche puis le ventricule droit, avant d’atteindre le pôle artériel (Figure 2A-B). Rapidement, une anisotropie8 de conduction apparaît. Tandis que les oreillettes et les ventricules acquièrent un phénotype de conduction rapide, corrélé avec l’expression de la Cx40 [21, 23, 24], le canal auriculo-ventriculaire et le pôle artériel conservent une conduction plus lente [21, 25] (Figure 2C). C’est la première manifestation du délai de conduction au niveau de la jonction auriculo-ventriculaire.

Vignette : Figure 2 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 2

Conduction électrique et présence de Cx40 dans le cœur au cours du développement chez la souris. Première ligne : Coupes longitudinales de cœurs murins au cours du développement, dans lesquels, la jonction communicante connexine 40 est couplée à la GFP (green fluorescent protein), Cx40-GFP, permettant sa visualisation. Deuxième ligne : représentations schématiques de cœurs embryonnaires aux mêmes stades soulignant l’évolution de la conduction électrique au cours du développement. Stades A, B et C : cœur entier, vue extérieure. Stades D, E : vue en coupe longitudinale. L’expression de la Cx40-GFP est principalement observée dans les trabécules ventriculaires au cours du développement embryonnaire à partir du stade E10.5. Le nœud sinusal se développe dans le sinus veineux (SV) et déclenche les battements cardiaques. La propagation électrique (flèches vert foncé) est rapide dans les régions exprimant la Cx40 (vert) et lente dans les régions dépourvues de Cx40, en particulier au niveau du canal auriculo-ventriculaire (Canal AV) et du nœud AV (bleu). L’activation cardiaque passe séquentiellement d’unidirectionnelle (stades A et B) puis par l’anneau primaire interventriculaire (stade C), et enfin de l’apex à la base dans chaque ventricule séparément (stade D et E) (astérisques). SV : Sinus veineux, OD : oreillette droite, OG : oreillette gauche, VD : ventricule droit, VG : ventricule gauche.

Entre E10 et E14 (chez la souris), l’activation cardiaque passe d’une conduction unidirectionnelle à une conduction bidirectionnelle vers les deux ventricules. Cette transition est initiée par le développement de l’anneau interventriculaire primaire et de la septation ventriculaire, c’est-à-dire la formation d’une cloison entre les deux ventricules [24, m/s 26]. Lors de la croissance du septum, l’anneau primaire, situé au sommet du septum et identifiable par une signature moléculaire très définie (TBX3 [T-box transcription factor], HCN4 [hyperpolarization activated cyclic nucleotide gated potassium channel 4]), constitue une voie de conduction privilégiée entre les deux ventricules (Figure 2C). Cet anneau préfigure la formation du faisceau de His et des branches, il est directement relié aux trabécules de chaque côté du septum (Figure 2D). Les trabécules, structures transitoires de l’embryon, font partie du myocarde ventriculaire dans l’embryon, formant des invaginations à la surface luminale des ventricules et leur donnant un aspect spongieux [9] (Figure 2). L’expression élevée de la Cx40 dans les trabécules favorise l’apparition d’une zone de conduction lente entre les deux ventricules [5, 27] (Figure 2D). Ainsi, les modifications d’expression de la Cx40 au cours de la septation permettent l’apparition de deux voies d’activation distinctes dans chaque ventricule.

Dès lors, le schéma d’activation mature peut être observé : l’influx électrique, généré au pôle veineux, se propage dans les oreillettes, ralentit au niveau du canal auriculo-ventriculaire, puis atteint rapidement l’apex du myocarde via deux voies parallèles situées de part et d’autre du septum (Figure 2E). De là, la dépolarisation remonte le long des parois libres des ventricules, de l’apex vers la base du cœur. Plus tard, l’expression de la Cx40 est progressivement restreinte au faisceau de His, à ses branches gauche et droite, et au réseau de Purkinje [9, 28], donnant ainsi naissance au système de conduction ventriculaire, nécessaire à l’optimisation de la propagation de l’influx électrique dans les ventricules.

Ainsi, dès la formation du tube cardiaque, un automatisme et une conduction rudimentaire permettent de générer les premières contractions cardiaques dans l’embryon. Cependant, l’activité électrique évolue progressivement en parallèle de la maturation de différents éléments du système de conduction, permettant de générer des contractions cardiaques stéréotypées dans le cœur mature (Figure 2).

Origine et morphogenèse du système de conduction cardiaque

Chaque composant du système de conduction possède une origine embryonnaire différente avant d’être connecté aux autres au cours du développement pour constituer un circuit électrique complet. Le système de conduction cardiaque est issu de progéniteurs cardiaques distincts, suggérant que les propriétés conductrices et contractiles sont acquises au cours de la morphogenèse cardiaque [29].

Le nœud sinusal provient d’un pool de cellules progénitrices qui se développe au sinus veineux, il est morphologiquement identifiable à E10,5 chez la souris [30] (Figure 3A). La différenciation et le maintien de l’activité pacemaker du nœud sinusal dépend d’un réseau de régulation génique comprenant des facteurs de transcription tels que TBX18 (T-Box transcription factor 18), TBX3, SHOX2 (short stature homeobox protein 2), NKX2.5 (NK2 homeobox 5) et ISL1 (insulin gene enhancer protein) [31] (Figure 3D).

Vignette : Figure 3 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 3

Origine de différents composants du système de conduction cardiaque. A-C. Représentations schématiques du cœur en développement montrant les compartiments d’origine des progéniteurs de différents composants du système de conduction cardiaque. Les progéniteurs du nœud sinusal se situent dans le sinus veineux, ceux du nœud auriculoventriculaire dans le canal auriculoventriculaire. Les progéniteurs du faisceau de His et de ses branches se trouvent dans l’anneau primaire, et les progéniteurs des fibres de Purkinje dans les trabécules. D. Cœur mature montrant les différents composants du système de conduction cardiaque, le code couleur réfère à leur origine. Facteurs de transcription clés de l’identité de différents composants du système de conduction cardiaque. E. Réseau de régulation génétique des fibres de Purkinje. Stades A, B et C : cœur entier, vue extérieure. Stades D, E : vue en coupe longitudinale. OD : oreillette droite, OG : oreillette gauche, VD : ventricule droit, VG : ventricule gauche.

Le nœud auriculo-ventriculaire apparaît chez la souris autour de E10 ; il provient de cellules du canal auriculo-ventriculaire [32] et se distingue par l’expression du facteur de transcription TBX3, lui-même activé par BMP2 (bone morphogenetic protein 2) (Figure 3B-D). Le nœud auriculo-ventriculaire exprime également HCN4 et les connexines Cx30.2 et Cx45, contribuant à l’activité pacemaker du nœud auriculo-ventriculaire et à ses propriétés de conduction lente.

Le faisceau de His et les branches gauche et droite expriment aussi le gène Tbx3 mais ces composants se développent à partir de cellules de l’anneau interventriculaire primaire entre E7,5 et E10,5 [33, 34] (Figure 3B). Le faisceau de His et les branches se différencient sous le contrôle de plusieurs facteurs de transcription, notamment NKX2.5, ID2 (inhibitor of DNA binding 2) et TBX5, en activant directement l’expression du gène Gja5 (gap junction protein alpha 5) codant pour la Cx40 et Scn5a (sodium channel protein type 5) pour le canal sodique (Nav1.5), garantissant ainsi une conduction rapide [35] (Figure 3D).

Les fibres de Purkinje, contrairement aux branches, proviennent des trabécules ventriculaires (Figure 2D). Pendant le développement, la signature moléculaire des trabécules est proche de celle des fibres de Purkinje matures puisqu’elles expriment les gènes Nppa (natriuretic peptide A), Irx3 (Iroquois-class homeodomain protein), Etv1 (ETS variant transcription factor 1) et Sema3a (semaphorin-3a), ainsi que le gène Gja5 codant pour la Cx40 [36]. Ainsi, les trabécules possèdent un phénotype de conduction rapide et constituent le système de conduction ventriculaire dans l’embryon [27]. En raison de la similarité des signatures moléculaires et des fonctions entre les trabécules au cours du développement et les fibres de Purkinje matures, il apparaît cohérent que ces dernières dérivent des trabécules [9]. Cependant, seule une faible proportion des trabécules donnera naissance aux fibres de Purkinje, tandis que la majeure partie des trabécules deviendra la partie sous-endocardique du myocarde contractile dans le cœur adulte [9]. Grâce à une analyse clonale des cellules trabéculaires, il a été montré que la ségrégation des lignages conducteur et contractile débute très tôt au cours du développement et que la formation du réseau de Purkinje se développe ensuite par le recrutement progressif de cellules conductrices plutôt que par la prolifération d’un pool de progéniteurs déjà différenciés au sein des trabécules [37]. Aux premiers stades embryonnaires, les trabécules comprennent une hétérogénéité de progéniteurs cardiaques dont certains sont déjà spécifiés en cardiomyocytes conducteurs, mais une majorité d’entre eux sont bipotents et donnent naissance à des cardiomyocytes conducteurs et contractiles. Après E14,5, le pool bipotent diminue massivement et disparaît finalement à la naissance, marquant la ségrégation finale des lignages conducteur et contractile. Récemment, une étude du transcriptome sur cellules uniques (scRNAseq) à des stades fœtaux (E16,5) a permis d’identifier deux sous-groupes de cellules de Purkinje : l’un exprimant des niveaux élevés des gènes spécifiques des cellules de Purkinje (Gja5, Etv1, Sema3a, etc.), et l’autre, semblant correspondre à des cellules de Purkinje immatures, exprimant ces mêmes gènes à des degrés intermédiaires [38]. Cela atteste d’une hétérogénéité des niveaux de différenciation parmi les fibres de Purkinje, validant ainsi le fait que les cellules conductrices sont recrutées de manière séquentielle. Cette ségrégation s’accompagne d’une disparition progressive des trabécules, qui s’intègrent au myocarde pour former une surface lisse de la lumière des ventriculaires [36]. La morphogenèse du réseau de Purkinje n’est pas complètement élucidée, cependant, plusieurs facteurs de transcription comme NKX2-5, TBX5 et IRX3, ainsi que les voies de signalisation Notch et Neuréguline, semblent jouer un rôle majeur dans la différenciation des trabécules en fibres de Purkinje [31] (Figure 3D).

Défauts congénitaux et régénération du système de conduction ventriculaire

Chez l’être humain, les défauts de conduction ventriculaire, y compris les blocs de branche9, constituent des signes pronostiques défavorables. Alors que ces défauts sont souvent associés aux cellules de Purkinje, le rôle de la morphologie du réseau de Purkinje dans ces phénomènes n’est pas complètement élucidé. La propagation rapide de l’activité électrique dans les ventricules résulte de deux paramètres principaux : la vitesse de conduction et l’architecture du réseau de Purkinje, dont les défauts constituent un substrat majeur des arythmies ventriculaires. Au cours de ces dernières années, plusieurs modèles de souris transgéniques ont montré que des malformations du réseau de Purkinje acquises au cours du développement embryonnaire sont associées à des troubles de conduction ou à des arythmies cardiaques chez l’adulte (Figure 4).

Vignette : Figure 4 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 4

Relation structure-fonction du système de Purkinje ventriculaire. Morphogenèse du réseau de Purkinje : schéma de recrutement des progéniteurs des trabécules en fibre de Purkinje. Anatomie du système de Purkinje visualisé grâce à l’expression de Cx40-GFP dans le ventricule gauche. Fonction cardiaque : électrocardiogramme (ECG) type en fonction de l’architecture du réseau de Purkinje. Les croix délimitent les différents intervalles sur l’ECG. PR : intervalle entre l’onde P et R, reflétant la durée de la propagation électrique entre les oreillettes et les ventricules. QRS : intervalle entre l’onde Q et S de l’ECG (intervalle QRS) reflétant la durée de la propagation électrique au sein des ventricules. Chez les souris normales, un recrutement de cellules de Purkinje adéquat conduit à la formation d’un système de Purkinje ventriculaire avec des structures en ellipses. Chez les souris hétérozygotes pour l’allèle Nkx2-5 (Nkx2-5+/-), un déficit de recrutement de cellules de Purkinje conduit à une hypoplasie du réseau de Purkinje et à une réduction du nombre d’ellipses. Après un infarctus du myocarde (MI) néonatal, un recrutement excessif de cellules de Purkinje conduit à une hyperplasie du réseau de Purkinje. Chez les souris Nkx2-5+/- ainsi que les souris ayant subi un infarctus néo-natal, les défauts anatomiques du réseau de Purkinje provoquent des défauts fonctionnels avec un allongement du segment QRS sur un ECG, témoin d’une conduction lente dans les ventricules. CM : cardiomyocyte contractile, FP : fibre de Purkinje.

Hypoplasie du système de conduction ventriculaire

Le gène NKX2-5 code un facteur de transcription cardiaque qui régule les principales voies moléculaires impliquées dans le développement et le fonctionnement du cœur, avec un rôle particulier dans la morphogenèse du système de conduction (Figure 3E). Des mutations de Nkx2-5 (NK2 Homeobox 5) ont été décrites chez de nombreux patients atteints de malformations cardiaques congénitales et la majorité d’entre eux présentent des défauts de conduction ou des arythmies [39]. Nkx2-5 est principalement impliqué dans les arythmies auriculaires et les blocs auriculo-ventriculaires, mais un suivi à long terme a révélé une incidence élevée de mort subite au cours du vieillissement chez ces patients, ce qui suggère l’apparition d’arythmies ventriculaires [40]. Chez la souris, l’haploinsuffisance de Nkx2-5 (Nkx2-5+/-) n’entraîne pas d’anomalies structurelles majeures du cœur, à l’exception de très rares défauts de septation auriculaire [41]. Cependant, les souris Nkx2-5+/- développent systématiquement une hypoplasie du système de conduction ventriculaire [37, 41, 42] (Figure 4). En accord avec un nœud auriculo-ventriculaire plus petit, les souris Nkx2-5+/- développent des retards de conduction auriculo-ventriculaire avec l’âge, mesurés par une augmentation de l’intervalle PR10 sur un électrocardiogramme (Figure 4). L’architecture du réseau de Purkinje de ces souris est également très affectée, avec une diminution de deux à trois fois du nombre de fibres de Purkinje, ainsi qu’une diminution du nombre de structures ellipsoïdales qui caractérisent le réseau de Purkinje [41]. En conséquence, une diminution de la vitesse de conduction dans les ventricules entraîne un allongement du QRS11 chez les souris Nkx2-5+/- (Figure 4). L’enregistrement d’un potentiel d’action normal à partir de cellules de Purkinje isolées Nkx2-5+/- suggère que les défauts de conduction sont directement liés à l’hypoplasie du réseau de fibres de Purkinje plutôt qu’à un dysfonctionnement cellulaire [41]. Une réduction du système de conduction ventriculaire est également causée par la perte de facteurs de transcription tels que IRX3 (branches et réseau de Purkinje), ou TBX5 (faisceau de His et branches) [35, 43]. Nkx2-5, Tbx5 et Irx3 forment un réseau de régulateurs transcriptionnels essentiel à la morphogenèse du système de conduction (Figure 3E). L’altération de l’expression des effecteurs en aval de ces facteurs de transcription peut également conduire à une architecture hypoplasique du système de conduction. C’est, par exemple, le cas du gène codant le microARN miR-1 (microRNA-1) et du gène Id2 (insulin dependent diabetes susceptibility 2) qui régulent la spécification et/ou la maturation des cellules conductrices [44] (Figure 3E). De manière surprenante, cette hypoplasie du réseau de Purkinje a été récemment observée chez des souris knock-out (KO) pour la molécule d’adhésion NCAM1 (neural cell adhesion molecule 1) [45] (Figure 3E).

De plus, il a été montré que la suppression conditionnelle de Nkx2-5 à la naissance dans le système de conduction ventriculaire n’a pas d’impact sur la formation et la maturation du réseau qui exprime normalement le marqueur des fibres de Purkinje matures, Contactine-2 (Cntn2) [46]. Cependant, ces souris présentent un ralentissement de la conduction ventriculaire associé à une diminution des protéines de conduction rapide comme Cx40 et Hcn4, ce qui entraîne, avec l’âge, une dysfonction diastolique ventriculaire associée à une dyssynchronie des contractions ventriculaires sans indication de fibrose. Ces résultats montrent que l’expression de Nkx2-5 reste indispensable dans le cœur adulte pour le maintien d’une conduction rapide et une contraction efficace des ventricules.

Au cours du développement embryonnaire, l’analyse clonale des trabécules montre que Nkx2-5 est essentiel dans les trabécules ventriculaires pour leur conversion vers un destin conducteur et le recrutement tardif des fibres de Purkinje [37]. De plus, nous avons montré que la perte conditionnelle de Nkx2-5 dans les trabécules entraîne une hypertrabéculation ventriculaire et une absence de fibres de Purkinje [47]. Ces souris développent des troubles de conduction plus sévères que ceux observés chez les souris Nkx2-5+/- qui peuvent conduire à une fibrillation ventriculaire après stimulation. L’hypertrabéculation ventriculaire est une forme de cardiomyopathie chez l’être humain, très souvent associée à des troubles de conduction [48]. Plusieurs gènes, dont Nkx2-5 et Hcn4, sont directement impliqués dans la survenue de cette malformation cardiaque [49, 50]. Cependant, faute de moyens techniques pour le mesurer, aucune anomalie morphologique du réseau de Purkinje n’a pu être rapportée chez les patients atteints d’hypertrabéculation ventriculaire. L’étiologie de cette maladie cardiaque reste mal comprise et plusieurs études corrélatives suggèrent qu’elle pourrait provenir d’un défaut de maturation des ventricules au cours de l’embryogenèse.

Dans l’ensemble, ces études suggèrent que l’hypoplasie d’une partie du système de conduction serait responsable du ralentissement de la conduction. En effet, un nœud auriculo-ventriculaire hypoplasique se caractérise par une conduction auriculo-ventriculaire lente, ce qui se traduit par une augmentation de la durée du PR. De même, un réseau de Purkinje hypoplasique présente une conduction ventriculaire lente, et donc un intervalle QRS allongé (Figure 4).

Hyperplasie du système de conduction ventriculaire

L’augmentation des progéniteurs engagés dans un destin conducteur, ou une prolifération perturbée des progéniteurs conducteurs, pourrait conduire à un système de conduction ventriculaire excessif. Cependant, peu de modèles hyperplasiques ont été décrits à ce jour. Le facteur de transcription Hand1 (heart and neural crest derivatives expressed 1) est exprimé dans le système de conduction du cœur adulte [51]. La suppression d’une séquence enhancer spécifique du ventricule, entraînant une régulation négative de Hand1, s’accompagne dans ce modèle d’une formation excessive du système de conduction ventriculaire (Figure 3E). Cette altération est corrélée à une diminution de la vitesse de conduction au sein des ventricules, se traduisant par un allongement du complexe QRS et une perturbation des cartes d’activation lors de la stimulation auriculaire.

Les protéines de poche12 p107, p130 et Rb (retinoblastoma) sont des régulateurs clés de la sortie du cycle cellulaire dans de nombreux types de cellules. p107 et p130 sont exprimées dans le myocarde au cours du développement, alors que Rb est exprimée dans ce tissu au cours des périodes néonatale et adulte [52]. L’altération de leur activité chez les souris p107-/-, p130-/- ou α-MHCCre::Rbfl/fl perturbe la sortie du cycle cellulaire des progéniteurs conducteurs, entraînant une hyperplasie du système de conduction ventriculaire (Figure 3E). Cependant, le phénotype est létal à la fin du stade fœtal, ce qui rend toute étude fonctionnelle impossible. Un dysfonctionnement et/ou une malformation du réseau de Purkinje peut entraîner un retard de conduction, une contraction dyssynchrone et des tachyarythmies13, sources importantes de morbidité chez les patients atteints de cardiopathies congénitales et acquises [53]. Cependant, une classification en fonction de leur étiologie serait précieuse pour développer des stratégies thérapeutiques préventives ou curatives chez les patients.

Régénération des fibres de Purkinje

Les cellules de Purkinje sont capables de générer des rythmes focaux automatiques, comme on le voit après un infarctus du myocarde. L’architecture du réseau de fibres de Purkinje, en revanche, favorise les circuits réentrants, entretenant la tachycardie et la fibrillation ventriculaires [54]. Les arythmies sont une caractéristique de l’infarctus du myocarde et augmentent la mortalité des patients. La manière dont les lésions du système de conduction cardiaque provoquent des arythmies à la suite d’un infarctus du myocarde est mal comprise. Le réseau de Purkinje, en raison de sa proximité avec la cavité ventriculaire, semble être plus résistant à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde que le myocarde contractile [55]. Cependant, une partie du réseau de Purkinje peut être endommagée à proximité de la zone infarcie, partie qui est incapable de se régénérer chez les souris adultes et juvéniles [56]. En effet, il a été constaté que les fibres de Purkinje adultes n’entrent pas en prolifération en réponse à un infarctus du myocarde, ce qui corrobore l’incapacité du réseau de Purkinje à se régénérer chez l’adulte [57]. Par conséquent, des arythmies surviennent souvent à proximité de la zone infarcie chez les mammifères adultes [54].

Les mammifères nouveau-nés, y compris les souris et les êtres humains, sont capables de régénérer leur cœur après un infarctus du myocarde néonatal [58, 59]. Le myocarde contractile parvient en effet à une régénération presque complète en trois semaines. Dans ce contexte, le réseau de Purkinje ne subit que des dommages minimes et localisés autour de la lésion, tandis que les autres parties du système de conduction restent intactes [60]. Nous avons montré que les parties du réseau de Purkinje endommagées durant la phase aiguë de l’infarctus ne pouvaient pas se régénérer, révélant les limites de la régénération cardiaque des mammifères nouveau-nés [60]. De manière inattendue, le réseau terminal de Purkinje situé dans la zone périphérique de l’infarctus – et donc épargné par la mort cellulaire dans la phase aiguë – développe une hyperplasie globale et permanente à la suite de la régénération du myocarde (Figure 4). Cette hyperplasie résulte d’une surproduction de fibres de Purkinje par les trabécules pendant la régénération. En effet, les cellules dérivées des trabécules ventriculaires contribuent à la réparation du myocarde grâce à une prolifération accrue générant de nouveaux cardiomyocytes. Cette prolifération est permise par un maintien ou retour des cellules des trabécules à un état immature, or, cet état immature implique la récupération de leurs propriétés bipotentes. Par conséquent, les trabécules produisent conjointement des cardiomyocytes contractiles et un excès de cellules de Purkinje dans la zone périphérique. La participation des trabécules à la régénération cardiaque se fait donc au prix de la formation d’un réseau hyperplasique dans l’apex des cœurs régénérés [60, 61]. De plus, ce réseau hyperplastique reste peu mature, exprimant peu de protéines spécifiques des cellules conductrices et ne présentant pas la forme allongée typique des fibres de Purkinje [60]. En conséquence, la conduction cardiaque reste légèrement plus lente dans les ventricules régénérés (QRS allongé), même après la régénération du compartiment contractile (Figure 4).

En conclusion, bien que les déterminants régulateurs de la morphogenèse du système de conduction n’aient pas été entièrement établis, un facteur clé dans la détermination des propriétés fonctionnelles de l’unité entière est le maintien du ratio approprié de cardiomyocytes conducteurs par rapport aux cardiomyocytes contractiles : l’hypoplasie des fibres de Purkinje entraîne des défauts de conduction et une tachycardie ventriculaire, tandis que leur excès provoque une réduction de la force contractile et des défauts de conduction (Figure 4).

Liens d’intérêt

Les autrices déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt.

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1

Une ischémie est la diminution de l’apport sanguin artériel à un organe. Cette diminution entraîne essentiellement une baisse de l’oxygénation des tissus (ndlr).

2

Faisceau de fibres spécialisées dans la conduction électrique intraventriculaire. Il doit son nom au cardiologue suisse Wilhelm His (1831-1904) qui l’a découvert en 1893 (ndlr).

3

Sunao Tawara (1873-1952) était un pathologiste japonais connu pour avoir découvert le nœud auriculoventriculaire (ndlr).

4

L’endocarde est une mince membrane endothéliale de 100 à 500 micromètres d’épaisseur qui recouvre l’intérieur des quatre cavités cardiaques (ndlr).

5

L’épicarde est une structure anatomique, en forme de sac à double paroi, contenant le cœur et les racines de grands vaisseaux du myocarde. Il est une membrane visqueuse, la couche viscérale du péricarde, qui recouvre la surface externe du cœur (ndlr).

6

Les disque interacalaires sont des jonctions complexes qui se situent entre les cardiomyocytes. Ils permettent la connexion entre les cellules adjacentes (ndlr).

7

On appelle péristaltisme l’ensemble des contractions musculaires (« mouvements péristaltiques ») permettant la progression d’un contenu à l’intérieur d’un organe creux (ndlr).

8

L’anisotropie (contraire d’isotropie) est la propriété d’être dépendant de la direction (ndlr).

9

En cardiologie, un bloc de branche (ou bloc de branche intraventriculaire) désigne un trouble de la conduction électrique dans le cœur. Il survient lorsqu’une des deux branches principales du cœur (droite ou gauche) qui conduisent l’influx électrique dans les ventricules est ralentie ou interrompue, ce qui retarde l’activation d’un des deux ventricules (ndlr).

10

L’intervalle PR sur un électrocardiogramme mesure le temps nécessaire pour que l’influx électrique se propage des oreillettes aux ventricules, variant normalement entre 120 et 200 millisecondes chez l’être humain (ndlr).

11

Le complexe QRS est la combinaison de trois des déflexions graphiques observées sur un électrocardiogramme. Il s’agit généralement de la partie centrale et la plus évidente visuellement du traçage. Elle correspond à la dépolarisation des ventricules droit et gauche du cœur et à la contraction des muscles de grands ventricules (ndlr).

12

Ces protéines contiennent une région (poche) conservée qui lie le facteur de transcription E2F4 et interagissent également avec les oncoprotéines virales telles que l’antigène tumoral des polyomavirus (AgT), la protéine E1a des adenovirus ainsi que la protéines E7 des papillomavirus (ndlr).

13

Une tachyarythmie est définie comme une fréquence cardiaque supérieure à 100 bpm (ndlr).

Liste des figures

Vignette : Figure 1 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1

Anatomie et propriétés de conduction du système de conduction cardiaque humain. A. Le cœur est composé de quatre chambres : oreillettes droites (OD) et gauches (OG) et ventricules droit (VD) et gauche (VG) séparés par le septum (Sept). Le système de conduction est composé de deux compartiments de conduction lente, le nœud sinusal et le nœud et du système de conduction ventriculaire de conduction rapide (en vert) comprenant le faisceau de His les branches droite et gauche et les fibres de Purkinje. La vitesse de conduction est liée à l’expression de différentes connexines (Cx) dans les différents compartiments. Les flèches représentent le sens de propagation de l’influx électrique dans le système de conduction. B. Schéma simplifié de la mise en place d’un potentiel d’action et de sa propagation de cardiomyocyte en cardiomyocyte via les jonctions communicantes. (1) Les jonctions communicantes permettent aux cations Na+ et Ca2+ de passer du cardiomyocyte 1, dans lequel un potentiel d’action est déjà en cours, au cardiomyocyte 2. (2) Cela entraîne une hausse de la charge interne du cardiomyocyte 2 (dépolarisation), conduisant à l’ouverture des canaux sodiques ; les ions sodiques (Na+) entrent massivement dans le cardiomyocyte 2 déclenchant ainsi un potentiel d’action. (3) À son tour, le cardiomyocyte 2 communique des cations au cardiomyocyte 3, propageant ainsi le potentiel d’action. Au sein du cardiomyocyte 2, l’entrée d’ions calciques (Ca2+) pendant le plateau du potentiel d’action (4) déclenche le raccourcissement des sarcomères et ainsi la contraction du cardiomyocyte pendant la durée du potentiel d’action (500 ms chez l’homme). Finalement, (5) la sortie d’ions potassiques (K+) du cardiomyocyte 2 permet sa repolarisation, terminant ainsi le potentiel d’action.
Dans le texte
Vignette : Figure 2 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 2

Conduction électrique et présence de Cx40 dans le cœur au cours du développement chez la souris. Première ligne : Coupes longitudinales de cœurs murins au cours du développement, dans lesquels, la jonction communicante connexine 40 est couplée à la GFP (green fluorescent protein), Cx40-GFP, permettant sa visualisation. Deuxième ligne : représentations schématiques de cœurs embryonnaires aux mêmes stades soulignant l’évolution de la conduction électrique au cours du développement. Stades A, B et C : cœur entier, vue extérieure. Stades D, E : vue en coupe longitudinale. L’expression de la Cx40-GFP est principalement observée dans les trabécules ventriculaires au cours du développement embryonnaire à partir du stade E10.5. Le nœud sinusal se développe dans le sinus veineux (SV) et déclenche les battements cardiaques. La propagation électrique (flèches vert foncé) est rapide dans les régions exprimant la Cx40 (vert) et lente dans les régions dépourvues de Cx40, en particulier au niveau du canal auriculo-ventriculaire (Canal AV) et du nœud AV (bleu). L’activation cardiaque passe séquentiellement d’unidirectionnelle (stades A et B) puis par l’anneau primaire interventriculaire (stade C), et enfin de l’apex à la base dans chaque ventricule séparément (stade D et E) (astérisques). SV : Sinus veineux, OD : oreillette droite, OG : oreillette gauche, VD : ventricule droit, VG : ventricule gauche.
Dans le texte
Vignette : Figure 3 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 3

Origine de différents composants du système de conduction cardiaque. A-C. Représentations schématiques du cœur en développement montrant les compartiments d’origine des progéniteurs de différents composants du système de conduction cardiaque. Les progéniteurs du nœud sinusal se situent dans le sinus veineux, ceux du nœud auriculoventriculaire dans le canal auriculoventriculaire. Les progéniteurs du faisceau de His et de ses branches se trouvent dans l’anneau primaire, et les progéniteurs des fibres de Purkinje dans les trabécules. D. Cœur mature montrant les différents composants du système de conduction cardiaque, le code couleur réfère à leur origine. Facteurs de transcription clés de l’identité de différents composants du système de conduction cardiaque. E. Réseau de régulation génétique des fibres de Purkinje. Stades A, B et C : cœur entier, vue extérieure. Stades D, E : vue en coupe longitudinale. OD : oreillette droite, OG : oreillette gauche, VD : ventricule droit, VG : ventricule gauche.
Dans le texte
Vignette : Figure 4 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 4

Relation structure-fonction du système de Purkinje ventriculaire. Morphogenèse du réseau de Purkinje : schéma de recrutement des progéniteurs des trabécules en fibre de Purkinje. Anatomie du système de Purkinje visualisé grâce à l’expression de Cx40-GFP dans le ventricule gauche. Fonction cardiaque : électrocardiogramme (ECG) type en fonction de l’architecture du réseau de Purkinje. Les croix délimitent les différents intervalles sur l’ECG. PR : intervalle entre l’onde P et R, reflétant la durée de la propagation électrique entre les oreillettes et les ventricules. QRS : intervalle entre l’onde Q et S de l’ECG (intervalle QRS) reflétant la durée de la propagation électrique au sein des ventricules. Chez les souris normales, un recrutement de cellules de Purkinje adéquat conduit à la formation d’un système de Purkinje ventriculaire avec des structures en ellipses. Chez les souris hétérozygotes pour l’allèle Nkx2-5 (Nkx2-5+/-), un déficit de recrutement de cellules de Purkinje conduit à une hypoplasie du réseau de Purkinje et à une réduction du nombre d’ellipses. Après un infarctus du myocarde (MI) néonatal, un recrutement excessif de cellules de Purkinje conduit à une hyperplasie du réseau de Purkinje. Chez les souris Nkx2-5+/- ainsi que les souris ayant subi un infarctus néo-natal, les défauts anatomiques du réseau de Purkinje provoquent des défauts fonctionnels avec un allongement du segment QRS sur un ECG, témoin d’une conduction lente dans les ventricules. CM : cardiomyocyte contractile, FP : fibre de Purkinje.
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